Наследственные синдромы, в рамках которых возникает ПГПТ.
| МЭН 1 | МЭН 2А* | МЭН 4 | HPT-JT | FHH | FIHP** | |
| OMIM# | ||||||
| Тип насле-дования | АД | АД | АД | АД | АД | |
| Локус на хромосоме | 11q13 | 10q11.2 | 12p13.1 | 1q31.2 | 3q13.3-21 | 2p130.3 -14 |
| Мутация в гене | MEN1 | RET | CDKN1B | HRPT2/CD C73 | CASR | Неизвес-тны |
| Кодируемый белок | Менин | RET | р27(Kip1) | Парафибро мин/ CDC73 | CaSR | – |
| Другие проявле ния | Опухоли аденогипо-физа и эндокрин- ной части поджелудоч ной железы, другие нейро-эндокрин- ные и неэндокрин-ные опухоли | Медулляр-ный рак щитовид- ной железы и феохромо- цитома | Опухоли аденогипо-физа, карцино- иды, образования поджелу- дочной железы и надпочеч- ников и др. | Оссифицир ующие фибромы нижней челюсти, опухоли почек и матки | Хондро-каль циноз, панкре- атит | – |
Сокращения: АД – аутосомно-доминантный. MEN1 – ген, кодирующий белок менин; RET – протоонкоген, кодирующий рецептор тирозинкиназы, CDKN1B – ген, кодирующий циклин-зависимый ингибитор киназы р27(Kip1), HRPT2/CDC73 – ген, кодирующий белок парафибромин, CASR – ген, кодирующий кальций-чувствительный рецептор. *Синдром МЭН 2А как причина FIHP не встречается. **В некоторых семьях с FIHP были обнаружены мутации в генах MEN1, CASR или CDC73/HRPT2.
8.1. Наследственные формы ПГПТ следует заподозрить при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
-наличие родственника первой линии родства с ПГПТ;
- Возраст пациента менее 40 лет;
- множественное поражение ОЩЖ;
- рецидив ПГПТ после исходно радикально выполненной паратиреоидэктомии;
- рак ОЩЖ;
- наличие данных о сопутствующих заболеваниях, характерных для конкретного наследственного синдрома(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)
В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим, и редко возникает в рамках наследственных синдромов. Данные синдромы, как правило, проявляют себя в более молодом возрасте и с одинаковой частотой поражают и мужчин, и женщин [6-10]. С появлением молекулярно-генетических исследований диагностика стала более достоверной, что крайне важно как для пациентов с имеющимися симптомами, так и асимптомных носителей мутации в семье, для проведения регулярного скрининга с целью своевременного выявления других компонентов синдрома и выбора оптимальных методов их лечения.
8.2. Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
- рецидив ПГПТ после оперативного лечения с первоначальным достижением ремиссии, возраст моложе 40 лет, множественное поражение ОЩЖ;
- клинические проявления патологии гипофиза;
- плохо контролируемая гипертония, гипертонические и симпатоадреналовые кризы;
- гипогликемии, частые обострения язвенной болезни, диарея, кризы, подозрительные на карциноидный синдром (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)
Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН 1) это редкое аутосомно-доминантное заболевание, частота 2-3 на 100 000 населения. Причина – мутация гена МЕN1, расположенного на длинном плече 11-й хромосомы (11q13). Ген МЕN1 кодирует 610-аминокислотный белок менин. Его функции до сих пор полностью не изучены. Известно, что менин обладает свойствами супрессора опухолевого роста, участвуя в процессах репликации и репарации ДНК, транскрипции и модификации хроматина. МЭН 1 – наиболее частая причина наследственного ПГПТ, ответственен за 2-4% от всех случаев ПГПТ. ПГПТ – наиболее частый компонент синдрома (более 90% случаев), часто бывает первым проявлением синдрома (в 85% случаев). Другие компоненты синдрома:
1) энтеропанкреатические опухоли (60-70%): гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона), инсулиномы, гормонально-неактивные опухоли; опухоли, секретирующие возоактивный интестинальный полипептид (ВИПомы), панкреатический полипептид;
2) аденомы гипофиза (пролактиномы, соматотропиномы, соматопролактиномы, кортикотропиномы и гормонально-неактивные аденомы);
3) опухоли в более 20 других эндокринных и неэндокринных тканях (опухоли коры надпочечника, лицевые ангиофибромы, коллагеномы, нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта, бронхопульмональные, тимуса и пр.) [89-91].
8.3. Лабораторно-инструментальные методы обследования, необходимые для диагностики синдрома множественных эндокринных неоплазий 1, должны быть направлены на поиск аденом гипофиза и энтеропанкреатических опухолей (основные МЭН-1-ассоциированные опухоли), а также опухолей надпочечников (уровеньдоказательности 2, класс рекомендаций В).
1. Для диагностики аденом гипофиза [90]:
- МРТ головного мозга (при необходимости – с контрастированием):
- консультация окулиста с осмотром глазного дна и измерением полей зрения.
При подозрении на пролактиному: исследование уровня пролактина и биоактивного пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин).
При подозрении на СТГ (соматотропный гормон, гормон роста) продуцирующую аденому: инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), СТГ в ходе орального глюкозо-толерантного теста на 0, 15, 30, 60 и 90 минутах; при наличии сахарного диабета – возможно исследование ритма СТГ (5 точек в течение 2-х часов с интервалом в 30 мин.).
При подозрении на кортикотропиному и другие варианты гиперкортицизма:
- уровни кортизола и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови (два измерения – 8 часов и 23 часа),
- свободный кортизол в вечерней слюне в 23 часа,
- исследование экскреции кортизола с суточной мочой,
- малая дексаметазоновая проба (по уровню кортизола в крови), при отрицательном результате – большая дексаметазоновая проба.
При низком уровне АКТГ, отрицательной большой дексаметазоновой пробе – КТ надпочечников. При высоком уровне АКТГ, отсутствии микроаденомы гипофиза, отрицательной дексаметазоновой пробе – поиск опухоли, источника эктопической продукции АКТГ: КТ органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, ЭГДС, колоноскопия, УЗИ брюшной полости, щитовидной железы, органов малого таза; анализ крови на серотонин, хромогранин А, исследование 5-индолуксусной кислоты в суточной моче.
2. Для диагностики энтеропанкреатических опухолей [90]:
Инструментальная диагностика:
- УЗИ брюшной полости стандартное и с пищеводным датчиком (ЭндоУЗИ),
- КТ органов брюшной полости,
- эзофагогастроскопия,
- колоноскопия,
- ангиография поджелудочной железы.
Лабораторная диагностика.
При подозрении на инсулиному – 72-часовая проба с голоданием с определением каждые 3 часа глюкозы в крови; иммунореактивного инсулина исходно и при снижении глюкозы менее 2 моль/л или клинической гипогликемии;
При подозрении на гастриному – уровень гастрина в крови исходно (диагностически значимый уровень более 200 иг/мл и/или выявление «большого» гастрина) и на стимуляционной пробе с глюконатом кальция или секретином;
При подозрении на глюкагоному, випому и другие редкие опухоли ЖКТ – соответственно исследование глюкагона, вазоинтестинального полипептида, поджелудочного полипептида, соматостатина, как в базальных условиях, так и на фоне проведения стимуляционных тестов, а также определение в крови хромогранина А.
3. Для диагностики опухолей надпочечников [89-91]:
- МСКТ забрюшинного пространства;
- при выявлении опухоли для подтверждения ее гормональной активности: исследование уровней метанефрина и норметанефрина в суточной моче, определение уровня альдостерона и ренина в крови и их соотношения (только при наличии АГ), а также исследования, направленные на подтверждение или исключение гиперкортицизма (см. выше).
4. При наличии минимум двух основных МЭН-1 ассоциированных образований, или при наличии родственника первой линии родства с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1, показано проведение молекулярно-генетического исследования с целью исключения мутаций в гене MENIN [89,90].
8.4. Проведение хирургического лечения рекомендовано при наличии манифестных форм ПГПТ в рамках МЭН-1 (уровень доказательности 2, класс рекомендаций B)
Хирургическое лечение ПГПТ желательно проводить пациентам с МЭН-1 с симптомами ПГПТ, тогда как пациентам с асимптомной формой заболевания рекомендуется регулярное динамическое наблюдение, и проведение ПТЭ только в случае возникновения осложнений. Кроме того, при выборе метода лечения необходимо учитывать такие факторы, как опыт хирурга, возможность долгосрочного мониторирования уровня кальция, доступность аналогов витамина D и предпочтение пациента [92,93]. В связи с тем, что при МЭН-1 все ОЩЖ подвержены риску туморогенеза, удаление всех гиперактивных ОЩЖ является методом выбора. Однако вопрос об объеме оперативного вмешательства (проведение субтотальной ПТЭ с удалением 3,5 ОЩЖ или тотальной ПТЭ), а также о времени проведения оперативного вмешательства (в ранние сроки после постановки диагноза или отсрочено), остается дискутабельным. Субтотальная ПТЭ ассоциирована с риском развития рецидива ПГПТ у 40-60% в сроки 10-12 лет после операции [94-97]. Также рецидив возможен в 50% случаев при тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента ОЩЖ в предплечье, при этом удаление аутотрансплантата не всегда приводит к ремиссии [96]. Тотальная ПТЭ без аутотрансплантации не рекомендуется в связи со сложностью последующей компенсации перманентного гипопаратиреоза. С связи с вероятностью наличия эктопированной ткани ОЩЖ в тимусе, при проведении хирургического лечения показана трансцервикальная тимэктомия [90].
8.6. Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А) показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
- наличие медуллярного рака щитовидной железы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;
- наличие феохромоцитомы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;
Данные о наличии медуллярного рака щитовидной железы и/или феохромоцитомы и/или синдрома МЭН-2А у родственников первой линии родства (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)
Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А) – редкое аутосомно-доминантное заболевание. Обусловлен мутацией в гене RЕТ, расположенном у центромеры 10-й хромосомы и кодирующем тирозинкиназу геt. ПГПТ встречается в 20-30% случаев МЭН-2А. Другие компоненты синдрома: медуллярный рак ЩЖ (МРЩЖ) (97-100%), феохромоцитома (50%). Средний возраст манифестации – 38 лет. ПГПТ никогда не бывает первым проявлением синдрома, а диагностируется значительно позже диагностики и лечения МРЩЖ, крайне редко – во время проведения тиреоидэктомии [98].
8.7. Хирургическое лечение ПГПТ в рамках МЭН-2А может включать как удаление визуально увеличенной(-ых) ОЩЖ, субтотальная ПТЭ, тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С).
Чаще всего увеличенные ОЩЖ обнаруживаются во время операции по поводу МРЩЖ или профилактической тиреоидэктомии у носителей мутации. Предпочтительна тактика удаления только визуально видоизмененных ОЩЖ с оставлением нормальных ОЩЖ. Профилактические операции до подтверждения диагноза ПГПТ не проводятся. Перед проведением операций как по поводу МРЩЖ, так и ПГПТ необходимо исключение диагноза феохромоцитомы [89].
8.8. Диагностический поиск синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT) показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
- рак ОЩЖ;
- наличие поликистоза почек, опухолей почек;
- наличие опухолей матки;
- наличие оссифицирующих фибром нижней/верхней челюсти;
- наличие родственника первой линии родства с синдромом HPT-JT.
(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)
Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти – редкое аутосомно-доминантное заболевание. Причина – мутация гена CDC73 (другое название HRPT2), кодирующем парафибромин. ПГПТ является первым проявлением у более 95% пациентов. ПГПТ имеет более агрессивное течение, с большей частотой встречаются карциномы ОЩЖ (в 10-15% случаев), тяжелая гиперкальциемия, гиперкальциемические кризы. Чаще развивается в позднем подростковом возрасте и старше. Другие компоненты синдрома: фиброзно-костные опухоли нижней и/или верхней челюстей (оссифицирующие фибромы), опухоль Вильмса, папиллярная карцинома почки, поликистоз почек [99-100].
8.9. Хирургическое лечение ПГПТ в рамках синдрома HPT-JT может включать как паратиреоидэктомию, так и субтотальную ПТЭ или тотальную ПТЭ с аутотрансплантацией (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С).
Оптимальная тактика лечения ПГПТ в рамках HPT-JT не разработана. Возможна ПТЭ при доброкачественном поражении одной ОЩЖ, при поражении нескольких ОЩЖ – субтотальная или тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией. Тактика при раке ОЩЖ – удаление “единым блоком” злокачественной опухоли ОЩЖ, прилежащей доли щитовидной железы и перешейка, клетчатки и лимфатических узлов VI зоны на стороне поражения, а также любой спаянной с опухолью мышцы. Некоторые хирурги предлагают проведение субтотальной ПТЭ во всех случаях, но убедительные доказательные данные отсутствуют [101].
8.10. Другие редкие наследственные синдромы, в рамках которых может возникать ПГПТ, могут быть заподозрены при наличии нижеперечисленных признаков, характерных для каждого синдрома (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С)
При наличии клинических признаков синдрома МЭН-1, и в отсутствие мутации в гене MEN1, можно заподозрить синдром множественных эндокринных неоплазии 4 типа (МЭН 4) – «МЭН-1-подобное» состояние, фенокопия МЭН 1. Обусловлен мутацией в гене CDKN1B. Наиболее частые компоненты синдрома – ПГПТ и аденомы гипофиза. Другие проявления: карциноиды бронхов и желудка, гастринома, папиллярный рак щитовидной железы, объемные образования поджелудочной железы и надпочечников. Встречается крайне редко, в мире описаны единичные случаи. Лечение – удаление единичной аденомы ОЩЖ либо субтотальная ПТЭ. С учетом малочисленности выявленных случаев, четкие рекомендации не разработаны [102].
При наличии сочетания асимптомно протекающего ПГПТ и относительной гипокальциурии (соотношение клиренс кальция/клиренс креатинин в моче менее 0,01) можно заподозрить семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (familiar hypocalciuric hypercalcemia, FHH1) – редкое аутосомно-доминантное заболевание с доброкачественным течением. Причина – инактивирующая мутация гена кальций-чувствительного рецептора CASR. Симптомы заболевания обычно отсутствуют, но могут встречаться хондрокальциноз, кальцификация сосудов, панкреатит, конкременты в желчном пузыре. Рекомендовано динамическое наблюдение за такими пациентами, поскольку ПТЭ не способна скорректировать изменение порога кальций-зависимой секреции ПТГ. При развитии симптомов ПГПТ возможно проведение субтотальной ПТЭ, хотя при этом сохраняется высокая вероятность сохранения гиперкальциемии [103].
При наличии в семье нескольких членов с ПГПТ и отсутствием других эндокринных и неэндокринных опухолей, можно заподозрить семейный изолированный гиперпаратиреоз (familiar isolated hyperparathyroidism, FIHP) – редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся одиночным или множественным поражением ОЩЖ в отсутствие других эндокринных и неэндокринных опухолей. В настоящее время описано более 100 семей с FIHP, но генетическая основа в большинстве случаев остается неизвестной. В 20-23% случаев заболевание обусловлено герминативной мутацией MEN1, в 14-18% - CASR, реже – CDC73, крайне редко – CDKN1A, CDKN2B, CDKN2C.ПГПТ в рамкахFIHPможет проявляться гиперкальциемией,остеопорозом и НЛ, или же протекать асимптомно. Лечение – хирургическое. При поражении одной ОЩЖ проводится ПТЭ, при множественном поражении – субтотальная ПТЭ. При наличии мутаций MEN1 и CDC73 – лечение как при МЭН 1 и HPT-JT [91,104].
РАК ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
9.1. Врач должен заподозрить наличие злокачественного образования ОЩЖ у пациентов с ПГПТ, имеющих одно или несколько из следующих признаков:
• повышение ПТГ более чем в 3 раза;
• тяжелая гиперкальциемия (уровень альбумин скорректированного кальция в сыворотке> 3 ммоль/л);
• гиперкальциемические кризы;
• пальпируемое образование;
• размер образования более 3 см (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С).
РОЩЖ – редкая патология, характеризующаяся тяжелым течением и высокой смертностью вследствие выраженной гиперкальциемии. Карцинома ОЩЖ относится к медленно прогрессирующим опухолям и часто диагноз удается установить лишь спустя годы от начала заболевания в случае рецидива заболевания или на стадии метастазирования [105]. Предоперационная верификация РОЩЖ, представляет серьезную проблему для врачей различных специальностей [106].
Клиническая картина неспецифична и, как правило, обусловлена симптомами гиперкальциемии: мышечная слабость, боли в костях, тошнота и рвота, диспепсические явления, потеря веса, анорексия, полиурия и полидипсия, депрессия или психозы [13,107]. Считается, что для РОЩЖ характерна быстрая манифестация заболевания, более тяжелое течение, обусловленное выраженными нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и повышенной продукцией ПТГ, чем при доброкачественном новообразовании ОЩЖ (см. табл. 9). Более того, в 10% случаев PОЩЖ развивается гиперкальциемический криз (уровень кальция достигает 3-4 ммоль/л, уровень ПТГ, в среднем, превышает 3 нормы) [107].
Принято считать, что для РОЩЖ характерна более тяжелое течение и яркая клиническая картина, тем не менее, в литературе описаны бессимптомные случаи РОЩЖ (от 10% до 25% от всех РОЩЖ), при которых клиническая картина ограничена лишь механическим воздействием на окружающие ткани т.е. «масс-эффектом» [108]. «Масс-эффект» может проявляться ощущением инородного тела в области шеи, осиплостью голоса и дисфагией, что обычно не беспокоит пациентов с доброкачественным новообразованием ОЩЖ. Чувство кома в горле встречается примерно у 40% пациентов с РОЩЖ, что может быть ошибочно расценено как объемное образование щитовидной железы или тимуса [109-110].
Таблица 10.
Сравнительная таблица клинических и биохимических проявлений злокачественного и доброкачественного новообразования [Pasieka JL, 2012 [111]; Мокрышева Н.Г., 2011[13]].
| Признаки | Аденома ОЩЖ | Карционома ОЩЖ |
| Соотношение ж/м | 4/1 | 1/1 |
| Уровень кальция крови (ммоль/л) | 2,7-2,9 | >3 |
| Уровень ПТГ (нг/мл) | <2 (N) | >3-10 (N) |
| Манифестация заболевания | 50-60 лет | 40-50 лет |
| Пальпируемое образование | <2 % случаев | 30-76% случаев |
| Фиброзно-кистозный остеит | 5% | 40-75% |
| Нефролитиаз | 10-15% | 40% |
| Заболевания почек и костей | редко | 40-50% |
| Асимптомное течение | 60-80% | 2% |
| Объем образования | < 6 см3 | >6 см3 |
9.2. При подозрении на РОЩЖ, с целью топической диагностики образования, оценки инвазии опухоли в соседние структуры и исключения местных и/или отдаленных метастазов показано проведение УЗИ ОЩЖ и КТ области шеи и средостения, органов брюшной полости с контрастным усилением (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)
УЗИ предоставляет общую характеристику образования, такие как размер и его расположение. Зарубежными авторами предполагается, что размер опухоли более 3 см характернее для РОЩЖ чем для аденомы [112]. По отечественным данным риск малигнизации возрастает в 3 раза при образованиях от 6 см3 [13]. Такие ультразвуковые характеристики как гипоэхогенность, неравномерность контуров, дольчатое строение образования и кальцификация более характерны для РОЩЖ чем для аденомы [113]. В тоже время отсутствие признаков внутриопухолевой васкуляризации, толстой капсулы во многом позволяет исключить злокачественное новообразование [114,115].
С целью уточнения локализации ОЩЖ, степени инвазии опухоли в соседние структуры, степени поражения лимфатических узлов предпочтение отдается КТ с контрастным усилением.
Примечание: Наиболее перспективным визуализирующим методом исследования РОЩЖ представляется ПЭТ/КТ с 18-фтордезоксиглюкозой, который признан эффективным методом для диагностики злокачественных новообразований, таких как лимфомы, рак молочной железы, рак легких, и т.д. Фтордезоксиглюкоза захватывается тканями с повышенным метаболизмом глюкозы, какими являются злокачественные новообразования. Захват радиофармпрепарата опухолевыми клетками позволяет определить локализацию мелких образований, метастазов, диагностировать рецидив заболевания [112]. Однако учитывая высокую стоимость исследования данный метод в настоящее время широко не распространен.
9.3. Проведение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с целью цитологического исследования при подозрении на РОЩЖ противопоказано ввиду риска распространения опухолевого процесса на соседние структуры во время проведения процедуры (уровень доказательности 2, класс рекомендаций B).
ТАБ образования ОЩЖ следует избегать, во-первых по причине низкой информативности в качестве дифференциальной диагностики между доброкачественным и злокачественным образованием, во вторых, имеется высокий риск распространения опухолевых клеток по ходу биопсийного тракта [115,116].
9.4. При РОЩЖ рекомендуется расширенный объем хирургического вмешательства – удаление опухоли «единым блоком» (уровень доказательности 2, класс рекомендаций B).
Изолированная паратиреоидэктомия и субтотальная резекция не желательна в связи с высоким риском рецидива заболевания. По результатам крупных исследований частота рецидивов у пациентов после удаления «единым блоком» составила 33% по сравнению с 50% после изолированной паратиреоидэктомии [107,117]. Рекомендуемый объем оперативного лечения РОЩЖ это удаление опухоли “единым блоком”, т.е. помимо ОЩЖ, необходимо удалять прилежащую долю щитовидной железы, перешеек, клетчатку и лимфатические узлы на стороне поражения, а также любой спаянной с опухолью мышцы [118].
Обязательно интраоперационное определение ПТГ. Рекомендуется расширить объем оперативного вмешательства при отсутствии снижения интраоперационного уровня ПТГ, так как это свидетельствовать об отсутствии тотальной резекции опухоли или наличии метастазов [118].
В настоящее время отсутствуют четкие критерии, позволяющие на этапе рутинного морфологического исследования c окраской гематоксилин-эозином провести дифференциальную диагностику между карциномой и аденомой ОЩЖ. В 1973 году А.Schantz и В. Castleman предложили морфологические критерии для диагностики рака ОЩЖ, которые стали считаться «классическими». К ним относятся: ядерный полиморфизм, трабекулярное строение, толстая фиброзная капсула, «волокнистые полосы», капсульная и сосудистая инвазия [119]. В более поздних исследованиях отмечалось, что среди 27 пациентов с РОЩЖ «волокнистые полосы», митоз и сосудистая инвазия наблюдались лишь у 37% пациентов, капсульная инвазия – в 26% случаев, а трабекулярная или лимфатическая инвазия – лишь в 11% случаев [120]. Таким образом, «классические» критерии не всегда встречаются при РОЩЖ, но их наличие указывает на высокую вероятность этого заболевания.
Ввиду отсутствия специфических клинических, лабораторных и гистологических критериев диагностики, окончательный диагноз карциномы ОЩЖ основывается на наличии инвазивного роста опухоли и местных или отдаленных метастазов [121].
Сочетание высокого уровня пролиферации Ki-67 с другими признаками злокачественного новообразования может помочь в диагностике рака ОЩЖ, однако его низкое значение не позволяет исключить этот диагноз.
В настоящее время, ключевая роль в развитии РОЩЖ отводится мутации в гене HRPT2/CDC73,который кодирует белок-онокосупрессор–парафибромин,инактивация которого может способствовать развитию РОЩЖ. Используя моноклональное антитело к анти-парафибромину, M.H. Tan и соавт. обнаружили, что потеря иммунореактивности парафибромина имеет чувствительность – 96% и специфичность – 99% для РОЩЖ [122]. Отсутствие окрашивания ткани ОЩЖ на парафибромин – мощный инструмент диагностики РОЩЖ.
9.5. В случае отсутствия ремиссии ПГПТ после операции с целью диагностического поиска метастатического распространения рекомендовано расширенное обследование с использованием ОФЭКТ всего тела с технетрилом, сцинтиграфию скелета (остеосцинтиграфия) с меченным бисфосфонатом (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).
Для карциномы ОЩЖ характерен медленный рост опухоли и поздние метастазы в легкие, шейные лимфоузлы, печень и кости. Реже встречаются метастазы плевру, поджелудочную железу и перикард [107]. Наиболее частыми местами инвазии является жировая ткань и мышцы, пищевод, щитовидную железу и трахею.
В случае доказанного метастаза ОЩЖ, рекомендуется его хирургическое удаление, когда это возможно. Резекция отдаленных метастазов увеличивает выживаемость пациентов, в результате достижения нормокальциемии (основная причина смерти пациентов с РОЩЖ – гиперкальциемия) [123].
9.6. При невозможности проведения хирургического лечения РОЩЖ или при его неэффективности, а также невозможности оперативного удаления метастазов РОЩЖ проведение химиотерапии и лучевой терапии не рекомендуется в виду отсутствия доказательной базы (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).
РОЩЖ – опухоль, не чувствительная ни к химиотерапии, ни к радиотерапии. У большинства пациентов с РОЩЖ лучевая терапия не приводит к замедлению роста опухоли или снижению ее гормональной активности [118,124]. Имеются сообщения об успешном использовании лучевой терапии в качестве адъювантного лечения после хирургической операции, однако из-за маленькой выборки пациентов и неоднозначности результатов, этот метод лечения не рекомендуется [125].
9.10. При развитии тяжелой гиперкальциемии и невозможности выполнения радикального хирургического лечения рекомендуется консервативная терапия, направленная на снижение степени тяжести гиперкальциемии (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С)
При гиперкальциемии, вне зависимости от предполагаемого диагноза, дальнейшего плана обследования и лечения, в первую очередь, необходимо добиться целевого или околоцелевого уровня кальция в сыворотке крови консервативными способами (основная причина смерти пациента с РОЩЖ – гиперкальциемия).
В первую очередь необходимо устранить обезвоживание организма путем внутривенного введения физиологического раствора. Далее необходимо выбрать медикаментозный препарат для устранения гиперкальциемии. Существует 2 группы препаратов: препарат непосредственно снижающий секрецию ПТГ околощитовидными железами (кальцимиметик) и препараты, снижающие уровень кальция путем снижения резорбции костной ткани (бисфосфонаты и ингибитор RANKL).
К аллостерическим модуляторам кальцийчувствительных рецепторов ОЩЖ относится Цинакальцет (Мимпара), который подтвердил свою эффективность в многоцентровом исследовании в снижении кальция в сыворотке крови у больных с метастатическим раком ОЩЖ [77,79].
Из бисфосфонатов, для более эффективного контроля уровня кальция предпочтение отдается памидроновой и золендроновой кислотам для внутривенного введения. Однако, прием бисфосфонатов может быть ограничен при снижении скорости клубочковой фильтрации. Также действия этих препаратов носит временный эффект (в лучшем случае – несколько месяцев).
Деносумаб– эффективный препарат при тяжелой гиперкальциемии [85,126]. Кроме того, прием препарата не ограничен при сниженной скорости клубочковой фильтрации и его эффект может длиться около полугода.
Кальцитонин и октреотид также как и кортикостероиды могут быть использованы для снижения кальция сыворотки, однако они носят лишь временный эффект [127]. Более подробная информация изложена в разделе 6 и в таблице 8.
ПГПТ И БЕРЕМЕННОСТЬ
Гиперпаратиреоз беременных – редкое состояние, его истинная распространенность остается неизвестной. Незначительное повышение ПТГ и кальция могут оставаться незамеченными на протяжении всей беременности, и в большинстве случаев выявление заболевания является случайной находкой. При этом осложнения ПГПТ во время беременности наблюдаются в 67% случаев у матерей и в 80% у плодов. Без лечения в 20-30% случаев это состояние может привести к гибели плода или новорожденного [128].