Биохимические механизмы детоксикации и адаптации

Общая схема монооксигеназной системы (МОС) печени:

О₂

е е RH

НАДФН+Н⁺ ФП₁ цит.Р-450

НАДФ⁺ Н₂О

е е ROH

е е

НАДН+Н⁺ ФП₂ цит. в₅

НАД⁺

ФП₁ – НАДФН-зависимая-цитохром Р-450-редуктаза (ФАД, ФМН)

ФП₂ – НАДН-зависимая-цитохром в₅-редуктаза (ФАД)

Спектр катализируемых цитохромом Р-450 монооксигеназных реакций: ароматическое и алифатическое гидроксилирование, N-окисление, эпоксидирование, деаминирование, дегалогенирование и другие. Кроме окислительных реакций, цитохром Р-450 способен также катализировать восстановительные процессы, такие как восстановление азо- и нитрогрупп, восстановительное дегалогенирование. В отличие от окислительных реакций, восстановление ксенобиотиков в большинстве случаев сопровождается образованием токсичных метаболитов и протекает в отсутствие или при недостатке кислорода.

1) НАДФН+Н⁺ ФАД ФМН2Н Fe⁺³(Р-450) О^2- + 2Н⁺→ Н₂О

О → ROH

НАДФ⁺ ФАД2Н ФМН Fe⁺²(Р-450) О₂ + RH

2) НАДН+Н⁺ ФАД Fe⁺²(в₅) Fe⁺³(Р-450) О^2- + 2Н⁺→ Н₂О

О → ROH

НАД⁺ ФАД2Н Fe⁺³(в₅) Fe⁺²(Р-450) О₂ + RH

Индукторы цитохрома Р-450

Индукторы цитохрома Р-450 имеют некоторые общие свойства: липофильность, способность связываться с метаболизирующим ферментом, например с цитохромом Р-450, относительно большое время полуэлиминации. Однако далеко не все вещества, обладающие этими свойствами, способны к индукции. Делятся на две группы: индукторы широкого спектра действия и индукторы узкого спектра действия.

К первой группе относятся фенобарбитал и другие барбитураты. Они обладают способностью ускорять биотрансформацию многочисленных ксенобиотиков, увеличивая в микросомальной фракции содержание цитохрома Р-450, активность НАДФН-цитохром Р-450-редуктазы, глюкуронилтрансферазы.

К индукторам второго типа относятся метилхолантрен и другие поли-циклические ароматические углеводороды. Действие их характеризуется появлением в ЭПР одной из форм цитохрома Р-450, а именно – цитохрома Р-448. При этом активность НАДФН-цитохром Р-450-редуктазы не меняется. Поэтому эти индукторы стимулируют в основном реакции, протекающие с участием цитохрома Р-448, т. е. ускоряют метаболизм фенантренов, бензантрецена, пиренов и других полиароматических углеводородов, тем самым превращая ряд проканцерогенов в канцерогены.

Из изложенного выше ясно, что ксенобиотики, в том числе и лекарственные препараты не только метаболизируются МОС, но и играют существенную роль в изменении ферментативной активности систем, метаболизирующих ксенобиотики. Этот факт объясняет широко известные положения о привыкании к лекарствам, потенцировании действия фармакологических препаратов.

Например, при длительном применении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает, вследствии индукции цитохрома Р-450. Поэтому продолжительность «барбитурового» сна при одинаковых дозах со временем уменьшается.

При комплексном применении лекарственных препаратов необходимо учитывать возможность ферментативной индукции: индукция определенной формы цитохрома Р-450 одним из препаратов может резко изменить скорость метаболизма и фармакологический эффект других. Например, барбитураты повышают скорость метаболизма и изменяют фармакологический эффект кумариновых антикоагулянтов, салициловой кислоты, амидопирина, кортизола, гризеофульвина, эстрадиола, тестостерона и т. д. Они снижают эффективность противозачаточного действия применяемых внутрь контрацептивов. Ускорение элиминации непрямого антикоагулянта варфа-рина под действием барбитуратов или рифампицина (при совместном применении) серьезно осложняет антикоагулянтную терапию (снижается ее эффективность). После отмены препарата-индуктора уровень варфарина, а также его противосвертывающий эффект, быстро нарастают, создавая реальную опасность возникновения кровотечений. Таким образом, небезопас-но одновременное применение антикоагулянтов и препаратов-индукторов.

Индукторы микросомального окисления могут ускорять метаболизм не только ксенобиотиков, но и эндогенных субстратов, метаболизирующихся с участием ферментов ЭПР. Например, фенобарбитал ускоряет элиминацию билирубина, что позволяет эффективно применять его при некоторых формах желтухи (например, синдром Жильберта).

Ингибиторы цитохрома Р-450

Ингибиторы цитохрома Р-450 делятся на: обратимые прямого действия и непрямого действия, т. е. через влияние промежуточных продуктов своего метаболизма, которые образуют комплексы с цитохромом Р-450; необратимые ингибиторы (аллопуринол, аминазин, ПАСК, прогестерон, стероидные контрацептивы, тетурам, фторурацил, циклосерин и т. д.).