Генные болезни, их генетическая классификация и механизмы возникновения.
болезни аминокислотного обмена связ с накоплен субстрата: фенилкеноруя, тиррозиноз, алканонурия. болезни аминокислот обмена, связанные с недостатком метаболита: альбинизм глазо-кожный,, кретинизм, паркинсонизм. наследственные нарушения обмены углеводов: галактоземия, фруктохория. болезни связанные с наруш липидного обмена: амавротическая идиотия тея-сакса, идиотия ниммана-пика. семейная гиперхолестеринемия.
Наследственные болезни обмена металлов: синдром Вильсона-коноваллова. наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена: синдром Леша-нихана.
гемаглобинопатии: серповидно-клеточная анемия, талассемия. болезни связ с дефектами структурных генов: муковисцедоз, хорея гентингтона, синдром марфана, брахидаклилия, несовершённый остеогенез, гемофилия А, дальтонизм, витамин D-резистентный рахит.
Среди генных болезней различают как моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя, так и полигенные болезни. К последним относят прежде всего болезни с наследственным предрасположением, наследующиеся сложно и называемые многофакторными.
В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.
Энзимопатии.В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.
В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатии различают следующие формы.
1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизма молочного сахара —лактозы; мукополиса-харидозы — нарушение расщепления полисахаридов).
2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы — нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).
3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкето-нурия — нарушение обмена фенилаланина; тирозиноз — нарушение обмена тирозина; альбинизм—нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).
4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия — развивается как результат генетического дефекта кофермента витаминов Вб и Ва, наследуется по аутосомно-рецессивному типу).
5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидино-вых азотистых оснований (синдром Леша — Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).
6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногени-тальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).
7.Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу).
Гемоглобинопатии.Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточную анемию, талассемии.
Коллагеновые болезни.В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса —Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.
Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие.
1. Муковисцидозы —встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза заболевания — наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.
2. Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).
3. Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает разви по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.
Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие.
1.Муковисцидозы —встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза заболевания — наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.
2.Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).
3. Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т. д.