Зависимость и злоупотребление.

American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

Ciraulo DA, Sands BF, Shader RI. Critical review of liability for benzodiazepine abuse among alcoholics. Am J Psychiatry 1988; 145:1501.

Sellers EM, Schneiderman JF, Romach MK, et al. Comparative drug effects and abuse liability of lorazepam, buspirone, and secobarbital in nondependent subjects. J Clin Psychopharmacol 1992; 12:79.

Weintraub M, Singh S, Byrne L, et al. Consequences of the 1989 New York State triplicate benzodiazepine prescription regulations. JAMA 1991; 266:2392.

Отмена препаратов.

Fyer AJ, Liebowitz MR, German JM, et al. Discontinuation of alprazolam treatment in panic patients. Am J Psychiatry 1987; 144:303.

Rickels K, Case WG, Schweizer E, et al. Long-term benzodiazepine users 3 years after participation in a discontinuation program. Am J Psychiatry 1991; 148:757.

Roy-Byrne PP, Dager SR, Cowley DS, et al. Relapse and rebound following discontinuation of benzodiazepine treatment of panic attacks: alprazolam versus diazepam. Am J Psychiatry 1989; 146:860.

Применение в пожилом возрасте.

Ray WA, Griffin MR, Downey W. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262:3303.

Применение в детском возрасте.

Laegrid L, Olegard R, Wahlstrom J, et al. Abnormalities in children exposed to benzodiazepines in utero. Lancet 1987; 1:108.

Rosenberg L, Mitchell AA, Parsells JL, et al. Lack of relation of oral clefts to diazepam use during pregnancy. N Engi J Med 1983; 309:1282.

Буспирон.

Grady ТА, Pigott ТА, L'Heureux F, et al. Double-blind study of adjuvant buspirone for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1993; 150:819.

Kranzler HR, Burleson JA, Del Boca FK, et al. Buspirone treatment of anxious alcoholics. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:720.

Глава 6. Другие лекарственные средства: психостимуляторы, β-адреноблокаторы, клонидин, дисульфирам, донепезил и такрин.

Психостимуляторы.

Большое число разнообразных соединений (например, кофеин и стрихнин) могут оказывать стимулирующее влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Однако в психиатрии нашли применение только симпатомиметические амины, прототипом которых является амфетамин. Впервые амфетамин был использован в 30-е годы как бронходилататор и дыхательный аналептик. До 50-х годов психостимуляторы применялись для лечения депрессии; после они были вытеснены трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО).

Возможность развития привыкания, психологической зависимости и злоупотребления ограничивает клиническое применение психостимуляторов. В 70-е годы Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) включило эти препараты в список II — препараты ограниченного использования. В настоящее время они разрешены только для лечения синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (СНВГ) и нарколепсии.[74] Большой опыт применения психостимуляторов у детей, подростков, а недавно и у взрослых с СНВГ убеждает в их эффективности и безопасности для больных, которые ранее не злоупотребляли лекарственными препаратами. Действительно, при сравнительном исследовании детей с СНВГ, принимающих и не принимающих психостимуляторы, показано, что прием психостимуляторов предотвращает развитие лекарственного злоупотребления в подростковом возрасте. Психостимуляторы также применяются по другим психиатрическим показаниям (табл. 6.1). Наиболее широко в клинической практике используются декстроамфетамин, метилфенидат и пемолин (табл. 6.2).

Таблица 6.1. Показания для психостимуляторов

Эффективны

Нарколепсия

Синдром нарушения внимания с гиперактивностью (у детей)

Эффективны с высокой вероятностью

Лечение апатии и отгороженности от внешнего мира (у тяжелых соматических больных и у пожилых)

Потенцирование действия наркотических анальгетиков

Могут быть эффективны

Лечение синдрома нарушения внимания у взрослых

В сочетании с антидепрессантами при резистентных депрессиях

Лечение утомления и апатии, вызванного приемом СИОЗС

Таблица 6.2. Препараты

Препарат	Торговое название	Дозировка
Аддерал (смесь солей: декстроамфетамин сахарат, декстроамфетамин сульфат, амфетамин аспартат, амфетамин сульфат)*	Аддерал	Таблетки по 5, 10, 20 мг
Декстроамфетамин*	Декседрин и генерики	Таблетки по 5 мг, эликсир 5 мг/5 мл, SR-таблетки по 5, 10 и 15 мг
Метилфенидат*	Риталин и непатентованные препараты	Таблетки по 5, 10, 20 мг, SR-таблетки по 20 мг
Пемолин*	Силерт	Таблетки по 18,75; 37,5; 75 мг

SR — пролонгированная форма

* — Препарат в России не зарегистрирован. В России разрешен к применению оригинальный отечественный препарат мезокарб (сиднокарб), который стимулирует в большей степени норадренергическую систему и используется преимущественно при лечении тяжелых астенических состояний с заторможенностью и нарколепсии (10-25 мг/сут). — Прим. ред.

Химическая структура.

Амфетамин — это рацемическая смесь β-фенилизопропаноламина. Декстроамфетамин — D-изомер, который в три раза более активен, чем L-изомер как стимулятор ЦНС. Метилфенидат — производное пиперидина, которое обладает структурным сходством с амфетамином. Пемолин имеет отличную от других психостимуляторов химическую структуру.

Фармакология

Всасывание и метаболизм

Амфетаминхорошо всасывается после приема внутрь, характеризуется небольшим периодом полувыведения (8-12 часов) и поэтому может приниматься два-три раза в сутки. Амфетамин легко проходит через гематоэнцефалический барьер и достигает высокой концентрации в мозге. Амфетамин частично метаболизируется в печени, частично выделяется с мочой в неизмененном виде. Его экскреция ускоряется при подкислении мочи.

Метилфенидатхорошо всасывается после приема внутрь. Быстро выводится из организма. Его концентрация в плазме крови достигает пикового уровня через 1-2 часа после приема, а период полувыведения составляет 1-2 часа. Клинический эффект длится 3-4 часа, а у некоторых больных даже меньше. Таким образом, требуется принимать препарат несколько раз в сутки. Концентрация в тканях мозга превышает концентрацию в плазме крови. Метилфенидат метаболизируется микросомальными ферментами печени.

Пемолинхарактеризуется длительным периодом полувыведения, поэтому его можно принимать один раз в сутки. Терапевтический эффект при СНВГ обычно наступает через 3-4 недели. 60% препарата метаболизируется в печени, а 40% выводится с мочой в неизмененном виде.

Аддерал— торговое название комбинированного препарата, включающего нейтральные сульфаты декстроамфетамина и амфетамина, а также декстроизомер сахарата амфетамина и аспартат d,l-амфетамина.

Все психостимуляторы могут конкурентно связываться с ферментами печени и повышать концентрацию других лекарственных средств. Вследствие симпатомиметических эффектов амфетамина и метилфенидата, а также эйфории, вызываемой приемом этих препаратов, зависимость развивается достаточно быстро. Поэтому при длительном злоупотреблении больные часто принимают очень большие дозы, которые могут быть токсичными или летальными для неподготовленных больных.

Механизм действия.

Амфетамин и метилфенидат часто называют аминами непрямого действия,поскольку они не являются прямыми агонистами постсинаптических рецепторов, а вызывают высвобождение норадреналина, дофамина и серотонина из пресинаптических нервных окончаний. Кроме того, амфетамин ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина и обладает мягкими эффектами ИМАО. Таким образом, амфетамин высвобождает амины из пресинаптических окончаний, пролонгируя и усиливая их эффекты.

Амфетамин и его производные, вероятно, повышают тревожность, стимулируя высвобождение моноаминов в восходящей активирующей ретикулярной формации. Гипоталамические эффекты, по-видимому, отвечают за эффект подавления аппетита. Благодаря облегчению дофаминергической нейропередачи в стриатуме и лимбической системе переднего мозга амфетамин стимулирует двигательную активность и может вызывать эйфорию. В опытах на животных было показано, что препараты, уменьшающие концентрацию дофамина, или антагонисты дофаминовых рецепторов блокируют эффекты амфетамина, тогда как антагонисты α- и β-адренорецепторов — нет. Амфетамин и его производные являются сильными стимуляторами симпатической нервной системы, поскольку усиливают норадренергическую передачу. Периферическими эффектами амфетаминоподобных препаратов, принимаемых в терапевтических дозах, являются некоторое повышение систолического и диастолического артериального давления и рефлекторное замедление частоты сердечных сокращений. При увеличении дозы частота сердечных сокращений повышается, возможно появление аритмии. Пемолин отличается по структуре от амфетамина и реже вызывает периферические симпатические эффекты.

Механизм действия психостимуляторов при СНВГ неизвестен. В отличие от развития симпатомиметических эффектов и эйфории, резистентность к терапии при СНВГ возникает крайне редко. Ранее считалось, что психостимуляторы оказывают парадоксальный седативный эффект на детей с СНВГ. Однако это предположение не подтвердилось, поскольку эффекты амфетамина у детей с СНВГ и без него не имеют качественных различий.

Продолжительное использование высоких доз амфетамина и родственных соединений может вызывать развитие психоза с выраженными параноидными идеями и стереотипными движениями. Предполагается, что психозы, индуцированные амфетамином, вызываются преимущественно усилением дофаминергической передачи в переднем мозге.

Терапевтические показания.

Синдром нарушения внимания с гиперактивностью

Симптомы этого детского заболевания включают нарушение внимания, импульсивность и гиперактивность. Психостимуляторы эффективны в 70-80% случаев, но чаще всего применяются в составе комплексной терапевтической программы. Психостимуляторы улучшают внимание и снижают импульсивность и гиперактивность. Однако они не устраняют специфическую неспособность к обучению, которая часто связана с СНВГ (например, дислексию). Психостимуляторы не показаны «трудным детям», которые не соответствуют диагностическим критериям СНВГ.

Чаще всего используется метилфенидат, хотя декстроамфетамин и его аналоги столь же эффективны. Аддерал недавно был разрешен для лечения СНВГ и также показал свою эффективность. На сегодняшний день опубликовано несколько исследований, посвященных сравнительному действию аддерала и метилфенидата при СНВГ. Было показано, что аддерал и метилфенидат одинаково эффективны во время школьных занятий, но действие аддерала сохраняется и после занятий, в домашней обстановке, что свидетельствует о минимальном эффекте отдачи. Обычно родители и преподаватели предпочитают метилфенидату аддерал. Период полувыведения аддерала больше (6-10 часов), чем у метилфенидата (1-2 часа), поэтому принимать его можно реже. Пемолин также эффективен при СНВГ, хотя его применение изучено хуже. Суточную дозу декстроамфетамина и метилфенидата (0,3—1,5 мг/кг) разделяют на несколько приемов. Пемолин принимается один раз в сутки из расчета 0,5-3,0 мг/кг. Вместо психостимуляторов у детей с СНВГ применяется также трициклический антидепрессант дезипрамин. Однако при его использовании было зарегистрировано несколько случаев внезапной детской смерти, поэтому препаратами первого выбора считаются психостимуляторы. В настоящее время проводятся исследования антидепрессанта бупропиона, обладающего свойствами психостимуляторов, и клонидина.

Резидуальный синдром нарушения внимания у взрослых

Диагностика. Резидуальный синдром нарушения внимания все чаще выявляется у взрослых. Однако диагностика и терапия этого состояния затруднительны. Для постановки диагноза необходимо выявить синдром нарушения внимания с гиперактивностью или без нее в детстве и остаточные явления нарушения внимания и импульсивности в зрелом возрасте. Сложность постановки диагноза связана отчасти со сложностью проведения ретроспективной диагностики детской формы СНВГ на основе воспоминаний больного, его родителей и учителей. Когда дети с точно установленным диагнозом СНВГ достигают взрослого возраста, они должны быть обследованы с целью выявления взрослой формы этого заболевания. Другая сложность диагностики заключается в том, что у взрослых с резидуальным СНВГ часто имеются одно или несколько сопутствующих психических заболеваний, чаще всего расстройства настроения, злоупотребление психоактивными средствами и расстройства личности, симптомы которых могут в значительной степени перекрываться с симптомами СНВГ.

Сами по себе типичные симптомы СНВГ у взрослых неспецифичны и включают в себя беспокойство, трудности концентрации внимания, возбудимость, импульсивность и раздражительность. Данные симптомы часто приводят к снижению работоспособности и успеваемости, тревоге, вспыльчивости, необщительности и злоупотреблению психоактивными средствами.

Лечение. В одной из известных работ (Wender et al, 1985) исследовано 37 взрослых больных с резидуальным СНВГ. При приеме метилфенидата (средняя суточная доза 43,2 мг, разделенная на несколько приемов, диапазон доз от 10 до 80 мг) у 21 из 37 больных наблюдалось умеренное или выраженное улучшение. В то же время при приеме плацебо улучшение отмечалось только у 4 больных. В предшествующих исследованиях было показано, что пемолин менее эффективен. В другом исследовании (Mattes et al., 1984) сравнивались две группы взрослых больных с симптомами СНВГ — с диагнозом СНВГ в детском возрасте и без него. Было показано, что метилфенидат (средняя суточная доза 48,2 мг) помогает только небольшому числу пациентов (16 из 66), причем эффективность не зависит от наличия СНВГ в детском возрасте. По последним данным, суточные дозы менее 0,7 мг/кг эффективны в 25-50% случаев, в то время как при более высоких дозировках (до 1,0 мг/кг/сутки) эффект наблюдается чаще. Это подтверждает наличие дозозависимого эффекта и свидетельствует о необходимости постепенно повышать дозировку до 1,0 мг/кг/сутки, прежде чем предполагать отсутствие эффекта. Необходимо признать, что методы диагностики и лечения СНВГ у взрослых разработаны хуже, чем у детей и подростков. Эмпирическим путем установлено, что взрослым с симптомами СНВГ следует назначать метилфенидат. Лучший терапевтический ответ наблюдается у больных с диагнозом СНВГ в детском возрасте с симптомами нарушения концентрации внимания, раздражительности, импульсивности и нетерпеливости. Больным с большой депрессией, пограничным или антисоциальным расстройствами личности или злоупотреблением психоактивными средствами в анамнезе лучше применять психотропные препараты других групп. Терапию начинают с малых доз, которые постепенно увеличивают, если позволяют побочные эффекты, до достижения терапевтического эффекта (табл. 6.3). Имеются единичные данные о том, что при таком подходе резистентность к терапии не развивается.

Таблица 6.3. Дозировка психостимуляторов

Препарат	Терапевтическая дозировка (мг/сутки)	Диапазон допустимых доз (мг/сутки)
Аддерал	10 — 30	2,5 — 60
Декстроамфетамин	10 — 30	2,5 — 60
Метилфенидат	20 — 40	5,0 — 80
Пемолин	56,25 — 75,0	37,5 — 112,5

Нарколепсия

Нарколепсия характеризуется чрезмерной дневной сонливостью, сочетающейся с непреодолимыми, кратковременными эпизодами засыпания. Кроме того, у больных может отмечаться каталепсия — периоды частичной или полной потери двигательного тонуса (часто провоцируемые сильным эмоциональным возбуждением), сонный паралич и/или гипнагогические галлюцинации. Симптомы дневной сонливости и эпизоды засыпания наиболее эффективно купируются психостимуляторами. В отличие от больных с СНВГ, у некоторых больных нарколепсией, принимающих большие дозы психостимуляторов, может развиваться зависимость. Метилфенидат и декстроамфетамин назначаются по 20-200 мг/сутки в несколько приемов. Кроме психостимуляторов, эффективны ингибиторы МАО (например, фенелзин 30-75 мг/сут). При каталепсии ингибиторы МАО и психостимуляторы обычно неэффективны; в некоторых случаях эффективными оказываются трициклические антидепрессанты (например, имипрамин 75-150 мг/сут). Новейший препарат для лечения нарколепсии и чрезмерной дневной сонливости — модафинил. Механизм действия этого препарата еще недостаточно понятен, так как он не является психостимулятором и, как следует из экспериментов на животных, не затрагивает дофаминергическую систему. Предполагается, что он стимулирует пробуждение, действуя на гипоталамус и ствол мозга. Выпускается в таблетках по 100 и 200 мг. Рекомендуется принимать одну таблетку 200 мг утром. Возможные побочные эффекты — головная боль, тошнота, нервозность, тревога, потеря аппетита и бессонница. В целом препарат хорошо переносится. Возможно взаимодействие с другими средствами, которые индуцируют, ингибируют или являются субстратами цитохрома P450 3А4. Доза в 400 мг переносится довольно хорошо, но не более эффективна, чем доза в 200 мг. Прекращение приема не вызывает синдрома отмены, препарат включен в Класс Контролируемых Веществ Списка IV. Вероятность развития злоупотребления или зависимости меньше, чем у психостимуляторов.

Депрессивные и апатические состояния

Большой депрессивный эпизод.Хотя многочисленные клинические наблюдения и неконтролируемые исследования позволяют предполагать, что декстроамфетамин, метилфенидат или пемолин могут быть эффективны при лечении большого депрессивного эпизода, контролируемые испытания дают в основном отрицательные или сложные для интерпретации результаты. Более предпочтительны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), циклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, венлафаксин и бупропион. Учитывая такие недостатки психостимуляторов, как развитие толерантности, возможность злоупотребления и побочные эффекты (бессонница, тревога и возбуждение), не следует назначать эти препараты в качестве основного лечения большого депрессивного эпизода. Депрессивным больным, у которых может наблюдаться улучшение от стимулирующих эффектов других препаратов или у которых отмечалось увеличение массы тела во время лечения циклическими антидепрессантами, препаратами выбора являются бупропион, ребоксетин или СИОЗС, но не психостимуляторы.

Психостимуляторы успешно применяются в качестве дополнительной терапии для лечения большого депрессивного эпизода в тех случаях, когда терапевтические дозы циклических антидепрессантов не дают полного терапевтического ответа. Например, метилфенидат можно добавлять к циклическим антидепрессантам по 10-30 мг/сутки, разделяя дозу на несколько приемов. Психостимуляторы вызывают небольшое повышение уровня циклических антидепрессантов в плазме крови, однако нет доказательств, позволяющих рассматривать этот механизм как причину улучшения состояния при добавлении психостимуляторов. Имеются данные об успешном добавлении психостимуляторов к СИОЗС и другим новым антидепрессантам. Более того, они полезны для компенсации утомляемости и апатии, возникающих при терапии СИОЗС. Назначать психостимуляторы в сочетании с ингибиторами МАО опасно, несмотря на то, что имеются единичные сообщения об успешном комбинировании этих препаратов.

Состояние апатии и социальной отгороженности у тяжелых соматических больных.У тяжелых соматических больных (особенно пожилых) может развиваться апатия, социальная отгороженность и потеря аппетита без явных проявлений большого депрессивного эпизода. Такое состояние нередко приводит к отказу от лечения, потере интереса к жизни и употреблению менее калорийного питания. Хотя состояние больных может улучшаться при приеме антидепрессантов, но поскольку необходим длительный курс терапии (несколько недель), то больные могут прекратить лечение. При рациональном использовании психостимуляторы повышают настроение, интерес к жизни, соблюдение больным режима терапии и в некоторых случаях аппетит. Эффект психостимуляторов развивается быстро. Возможно развитие побочных эффектов, причем сердечно-сосудистые эффекты относительно безопасны, за исключением тахикардии. Основные побочные эффекты, ограничивающие применение психостимуляторов, — бессонница (обычно купируется приемом препарата один раз в первой половине дня), возбуждение (требуется уменьшение дозировки или отмена препарата) и, крайне редко, токсические психозы.

Несмотря на большое количество клинических случаев и ретроспективных сообщений, необходимы специальные исследования по применению психостимуляторов при данном показании. Следует избегать назначения психостимуляторов больным, ранее злоупотреблявшим психостимуляторами, а возможно и всем больным, склонным к злоупотреблению лекарственными средствами.

Назначать психостимуляторы тяжелым соматическим больным необходимо короткими курсами (несколько дней или недель) до устранения проблемы. Начинают прием декстроамфетамина или метилфенидата с малых доз (пожилым по 5 мг два раза в сутки; молодым пациентам по 10 мг два-три раза в сутки), постепенно повышая дозу до достижения терапевтического эффекта.

Потенцирование наркотических анальгетиков

Прием внутрь декстроамфетамина может как уменьшать потребность в приеме наркотических анальгетиков раковыми больными в терминальной стадии, так и противодействовать чрезмерному седативному эффекту, возникающему при приеме высоких доз наркотических препаратов. Это особенно необходимо раковым больным, которым требуются наркотики в больших дозах для купирования боли, но которые жалуются на избыточный седативный эффект. Декстроамфетамин в дозе 5-20 мг принимают либо однократно в первой половине дня, либо несколько раз в сутки. После добавления декстроамфетамина дозировку наркотиков следует несколько уменьшить.

Ожирение

Хотя психостимуляторы достаточно давно использовались как средство подавления аппетита при лечении ожирения, было показано, что продолжительность их эффекта слишком мала для применения в терапевтических программах снижения веса. К аноректическому эффекту психостимуляторов часто развивается привыкание, что значительно ограничивает их применение по этим показаниям.

Применение.

Начало приема психостимуляторов

Перед началом приема психостимуляторов больные должны пройти общий осмотр. Особое внимание следует обращать на частоту сердечных сокращений (ЧСС), сердечный ритм и артериальное давление. Больным с гипертензией психостимуляторы назначаются осторожно, с обязательным последующим мониторингом давления. Следует воздержаться от назначения психостимуляторов больным с тахиаритмиями. При осмотре детей надо обращать внимание на тики и нарушение координации движения (психостимуляторы могут провоцировать или ухудшать течение синдрома Жиль де ля Туретта и дискинезии). При использовании пемолина необходимо провести печеночные тесты, поскольку при его применении иногда возникают нарушения функции печени. Больным с заболеваниями печени пемолин не рекомендуется. Амфетамин и метилфенидат могут применяться, но в дозах меньших, чем обычно. При заболеваниях почек препаратом выбора является метилфенидат, метаболизируемый в печени.

Применение психостимуляторов

В начале терапии декстроамфетамин обычно назначают взрослым по 5-10 мг два раза в сутки; детям и пожилым — по 5 мг один или два раза в сутки. Для детей младше 6 лет и ослабленных пожилых больных предпочтительно начинать принимать декстроамфетамин по 2,5 мг один или два раза в сутки. Доза повышается до достижения терапевтического эффекта. Обычная дозировка для соматически здоровых взрослых больных составляет 20-30 мг/сутки, хотя может потребоваться повышение до 60 мг/сутки. У детей доза определяется из расчета 0,3-1,5 мг/кг/сутки. Декстроамфетамин обычно принимают два-три раза в сутки, причем во избежание бессонницы последнюю дозу принимают задолго до сна (табл. 6.3).

Метилфенидат взрослым больным назначают по 10 мг два-три раза в сутки. Детям и пожилым дается сначала пробная доза 10 мг, а затем назначают по 5-10 мг два раза в сутки. Постепенно дозы повышают (на 10 мг каждые 2-4 дня) до достижения терапевтического эффекта. Средняя суточная доза для взрослых составляет 30-40 мг, максимальная — 80 мг. Суточная доза для детей составляет 0,3-1,5 мг/кг. Для поддержания эффекта и предотвращения рецидивов метилфенидат обычно принимают три-четыре раза в сутки. Препараты пролонгированного действия принимают один-два раза в сутки, хотя некоторые клиницисты считают их действие недостаточно продолжительным.

Суточная доза аддерала для детей составляет 5-20 мг/сутки, один раз — рано утром, другой — около полудня. При необходимости начальная доза 5 мг/сутки повышается в течение первой недели до 15-20 мг в зависимости от переносимости препарата. У взрослых нужно позаботиться о замене аддерала на метилфенидат. Взрослые принимают препарат первые несколько дней по 10 мг утром, затем по 10 мг утром и днем. Максимально допустимая доза в течение первых 2 недель — по 20 мг два раза в сутки.

Применение пемолина у взрослых изучено плохо. Дети с СНВГ обычно начинают принимать пемолин по 37,5 мг/сутки. Каждую неделю дозу увеличивают на 18,75 мг до достижения терапевтического эффекта. Обычно препарат принимают один раз в сутки из расчета 0,5-3,0 мг/кг/сутки. Больные должны периодически проверять функцию печени.