Энзимопатические гемолитические анемии

Определение, этиология и патогенез

Энзимопатические гемолитические анемии обусловлены дефицитом ферментов, недостаток которых в метаболическом обмене эритроцитов провоцирует их гемолиз.

Наиболее часто отсутствует фермент глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы, который катализирует начальный этап в пентозофосфатном пути гликолиза. Цель пути – превращение никотинамид аденин динуклеотид фосфата (НАДФ) в НАДФН. НАДФН способствует превращению оксидированного глютатиона в редуцированную форму для детоксикации перекиси водорода в органические перекиси. Патогенез возникновения гемолитической анемии при недостатке Г-6-ФДГ в настоящее время до конца неясен. В результате дефицита Г-6-ФДГ уменьшается количество редуцированного глютатиона. В результате кислородного «взрыва» избыточное количество перекисей водорода и других форм активированного кислорода разрушают белок, который в денатурированном состоянии прикрепляется к мембране эритроцитов, образуя тельца Гейнца.

Меняется форма эритроцита и структура его мембраны. При прохождении эритроцитов через печень и селезенку тельца Гейнца вместе с частью клеточной мембраны «отщипываются» макрофагами.

Клиника и диагностика

Клиническая картина заболевания складывается из гемолитических кризов, вследствия воздействия инфекции или оксидантов, хронической наследственной несфероцитарной гемолитической анемии, острых приступов гемолиза после употребления бобов, желтухи (новорожденных).

В клиническом анализе крови – при отсутствии гемолиза эритроциты имеют нормальное морфологическое строение. Тельца Гейнца возникают при гемолизе в ранней стадии. Наблюдается повышение концентрации сывороточного билирубина, снижение уровня гаптоглобина, повышение активности сывороточной ЛДГ, сфероцитоз и фрагментация эритроцитов. При спленомегалии может выявляться лейкопения.

Диагноз основывается на обнаружении дефицита ферментов Г-6-ФДГ. При гемолитическом кризе молодые эритроциты имеют более высокий уровень Г-6-ФДГ, поэтому требуется повторное обследование больных после уменьшения гемолиза. Учитывая наследственный характер заболевания, рекомендуется обследование членов семьи больного.

Лечение

Пациентам с дефицитом Г-6-ФДГ необходимо запретить прием «оксидантных» лекарственных препаратов: сульфаниламидов, противомалярийных препаратов, сульфонов, аналгетиков, нитрофуранов.

При тяжелом энзимном дефиците и развитии тяжелой гемолитической анемии показаны трансфузии эритроцитарной массы.

При тяжелом течении заболевания с функциональными нарушениями показана спленэктомия.

При наличии сопутствующего дефицита железа или фолиевой кислоты назначаются препараты железа и фолиевой кислоты.

Дефицит пируваткиназы

Еще одна причина энзимопатической наследственной несфероцитарной гемолитической анемии. Дефицит пируваткиназы составляет до 95 % случаев гемолитических анемий, обусловленных нарушениями процессов гликолиза (Гусева С. А. и др., 2001). Патологией страдаютпреимущественно жители североевропейского региона, а также итальянцы, африканцы, сирийцы и японцы (ИдельсонЛ.И. и др., 1975).

Пируваткиназа – фермент цикла Кребса, участвует в образовании АТФ, необходимого, для поддержания формы и деформируемости эритроцитов. Гемолиз при дефиците пируваткиназы возникает из-за нарушения контролируемого АТФ калий-натриевого насоса с потерей ионов К+ в эритроцитах и ретикулоцитах. При возникновении оксидантного стресса эритроциты с повышенной чувствительностью к комплексам, повреждающим мембранные протеины, подвергаются гемолизу.

Клиническая картина заболевания выявляется у детей с самого рождения. Тяжесть течения заболевания зависит от характера мутации, определяющей степень нарушения термостабильности н активности фермента (Valentini G. et al., 2002).

Гемолитические кризы у больных с дефицитом пируваткиназы возникают спонтанно или провоцируются инфекцией. Заболевание может протекать бессимптомно. Развивается хронический внутриклеточный гемолиз с умеренной гепато- или спленомегалией, постоянной билирубинемией за счет неконьюгированного билирубина и уробилинурией.

В анализах крови выявляются эхиноциты, сфероциты, акантоциты, дегидратированные эритроциты. В костном мозге выявляется выраженная гиперплазия эритроидных элементов, часто с признаками неэффективного эритропоэза и эритрофагоцитоза.

Диагноз ставится при проведении исследований ферментной активности в гемолизате эритроцитов больного и родственников, причем степень активности фермента далеко не всегда коррелирует с тяжестью гемолиза (Идельсон Л. И. и др., 1975; Токарев Ю. Н. и др., 1985). Возможно исследование молекулярных перестроек в мутантном гене (Valentini G. el al., 2002).

Принципы терапии те же, что и в отношении ДГ-6-ФД. Спленэктомия показана больным с отставанием физического развития, тяжелой анемией, хронической трансфузионной зависимостью.

Серповидноклеточная анемия

Определение и эпидемиология

Серповидноклеточная анемия – аутосомно-наследуемое заболевание, при котором анемия развивается в условиях гипоксии, когда гемоглобин изменяет свою структуру.

Данный вид гемоглобинопатии распространен в странах Средиземноморского бассейна, среди народов Средней Азии, Центральной Индии, Азербайджана, Грузии, Дагестана, чернокожих жителей Америки и Африки. В отдельных районах тропической Африки частота носительства HbS достигает 40 % (Идельсон Л. И. и др., 1975).

Этиология и патогенез

Причиной заболевания является мутация, при которой замещается тимин на аденин в 6 кодоне b-гена (GAG–GTG), вследствие чего закодированный валин замещается глютамином в 6 позиции Р-цепи. Снижается активность К/Na- насоса, накапливаются ионы кальция. Изменения нарушают молекулярную стабильность и растворимость гемоглобина (Токарев Ю. А. и др., 1983). При гипоксии в результате уменьшения растворимости гемоглобина происходит деформация эритроцитов (приобретают форму серпа или полумесяца), повышается вязкость крови, развивается сосудистый стаз, который приводит к повреждению тканей, внутрисосудистому гемолизу и ДВС-синдрому. При гетерозиготной форме патология проявляется только в условиях заметного снижения парциального давления кислорода. У гомозигот заболевание протекает в виде тяжелой гемолитической анемии. Средняя продолжительность жизни эритроцитов у больных, гомозиготных по HbS – 17 дней (Шиффман Ф. Д., 2000).

Клиника и диагностика

Клиническая картина зависит от гомозиготного или гетерозиготного типа гемоглобинопатии. Тяжелое течение СКА с кризами у гомозиготных больных. Первые симптомы заболевания с 3–4 месяца жизни, проявляются в виде легкой желтушности кожи и слизистых оболочек, лимфоаденопатии и спленомегалии. Возможна задержка физического развития, нарушения строения скелета. В условиях гипоксии у больных развиваются гемолитические кризы с гемоглобинурией. Однако в структуре кризов гемолитические кризы составляют менее 30 % (Токарев Ю. А. и др., 1983; Воробьев П. А., 2001). У больных могут выявляться тромбоваскулярные нарушения, инфаркты внутренних органов и т. д. Цереброваскулярные осложнения – одна из основных причин летальности у больных СКА (Sumoza A. et al., 2002).

В анализах крови при СКА нормо- или гипохромная анемия, ретикулоцитоз, анизопойкилоцитоз, полихроматофилия, наличие телец Жолли (остатков ядер в эритроците), присутствие в мазке мишеневидных и серповидных эритроцитов. Возможен лейкоцитоз со сдвигом формулы влево. СОЭ – в нормальных пределах. Повышен уровень непрямого билирубина. В костном мозге наблюдается гиперплазия, преимущественно за счет эритроидного ростка.

Диагноз СКА, как и других гемоглобинопатии, ставится на основании выявления аномального гемоглобина с использованием методов электрофореза lib (в ацетилцеллюлозе, полиакриламидном геле и др.) и выявления молекулярно-генетических аномалий с использованием полимеразной цепной реакции.

Лечение

Лечение СКА преимущественно симптоматическое с назначением больным желчегонных средств, антибиотиков, анальгетиков, фолиевой кислоты, лечебного плазмафереза при выраженном гемолизе, проведения поливакцинации, лечения ДВС-синдрома и др.

В детском возрасте при тяжелых формах заболевания проводятся трансплантации стволовых кроветворных клеток от родственников и неродственных доноров (Vichinsky E., 2002). Одним изосновные средств терапии СКА на сегодняшний день является гидроксимочевина в дозах от 15 до 30–40 мг/кг/сут. Применение этого препарата снижает частоту и тяжесть болевых приступов за счет способности гидроксимочевины повышать уровень фетального гемоглобина (HbF), не подвергающегося полимеризации (Kin- пеу Т., 1999; Sumoza A. et al., 2002).

В терапии тяжелых форм заболевания может использоваться цитарабин и масляная кислота, L-аргинин, индуцирующий продукцию NO в организме (Vichinsky E., 2002). При тяжелой анемии используют трансфузии эритроцитарной массы. При признаках избытка железа в результате многократных гемотрансфузий (уровень ферритина свыше 2500 нг/мл) проводят терапию дефероксамином (десфералом). Имеются сообщения об успешном применении растворов полимеризированного гемоглобина в сочетании с эритропоэтином для купирования болевого криза за счет быстрой доставки кислорода к тканям и повышения уровня гемоглобина (Raff J.P. et al., 2002).

При необходимости хирургического лечения больных с СКА им проводится инфузионно-трансфузионная подготовка для коррекции уровня гемоглобина и гематокрита, а при повышенном риске бактериального инфицирования – профилактическая антибиотикотерапия.

Эпонимы в гематологии

Болезнь Минковского – Шоффара – синоним заболевания «наследственный микросфероцитоз», наследуется по доминантному типу аутосомно, все больные – гетерозиготные носители гена болезни. Немецкий терапевт Оскар Минковский (О. Minkowski) выделил заболевание из группы гемолитических синдромов и описал его в 1900г, а французский терапевт Анатоль Шоффар (А.М.Е. Chauffard) в 1907 году обнаружил у этих больных снижение резистентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.

Синдром Эванса или Фишера-Эванса– это сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбоцитопенией. Фишер (J.A.Fisher)впервые описал синдром в 1947 г, предположил иммунный генез анемии и тромбоцитопении. Эванс (R. S. Evans), американский врач, подробно описал клинику этого заболеванияв 1951 году. Формы синдрома Эванса: симптоматическая (при хронических гепатитах, СКВ, ХЛЛ, ЛГ, лимфоме, саркоме, лимфогранулематозе, ревматоидном артрите, туберкулёзе и других); идиопатическая, когда установить связь гемолиза и тромбоцитопении с каким-либо другим патологическим процессом не удаётся.

Реакция Кумбса – антиглобулиновый тест для определения неполных антиэритроцитарных антител, используется для выявления АТ к резус-фактору у беременных женщин и определения гемолитической анемии у новорождённых детей с несовместимостьюрезус-фактора, влекущей разрушение эритроцитов. Основы метода описаны Мореши (1908г), а в 1945 году – Кумбсом, Мураном и Рэйсом.

Прямая или непрямая реакция Кумбса –проводится в зависимости от состояния АТ, находящихся на поверхности эритроцитов. Если есть основания для предположения, что антитела зафиксированы на поверхности эритроцитов(статичное состояние), проводится прямой тест Кумбса – в один этап: добавляется антиглобулиновая сыворотка. Если на поверхности эритроцитов присутствуют неполные АТ, происходит агглютинация эритроцитов. Непрямая реакция Кумбса протекает в 2 этапа: сначала необходимо искусственно осуществить сенсибилизацию эритроцитов: из свободного состояния в плазме крови – в статичное состояние. Для этого эритроциты и исследуемую сыворотку крови инкубируют, что вызывает фиксацию АТ на поверхности эритроцитов. После чего проводится второй этап – добавление антиглобулиновой сыворотки.

Маркиафавы – Микели болезнь – (гемоглобинурия пароксизмальная ночная; Гарлея болезнь, Штрюбинга-Маркиафавы болезнь) –следствие соматической мутации в стволовых клетках, ведущей к появлению аномальной популяции эритроцитов, характеризующихся повышенной чувствительностью клеточной оболочки к комплементу; проявляется постоянным внутрисосудистым гемолизом, усиливающимся в ночное время до возникновения гемоглобинурии.Штрюбинг (P.Strubing), немецкий врач XIX века, оставил описание этой болезни.В 1928 г. подробно описана итальянским врачом и патологом Е. Markiafava под названием «гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией», затем в том же году – итальянскими патологом F. Micheli.

Вопросы для самоконтроля ко II разделу

1. Дайте определение понятия анемия.

2. Классификации анемий.

3. Основные стадии развития дефицита железа.

4. Что такое сидеропенический синдром и как он проявляется?

5. Какие специальные диагностические исследования проводятся для верификации ЖДА?

6. Почему в терапии ЖДА предпочтительны таблетированные препараты с двухвалентным железом?

7. Почему необходимо длительное лечение больных с ЖДА после нормализации уровня гемоглобина?

8. Классификация В12-(фолиево)-ДА.

9. Почему при В12ДА изменения выявляются по всем росткам кроветворения?

10. Какие особенности лечения В12ДА при неврологической симптоматике?

11. Основные причины апластической анемии.

12. Чем отличается апластическая анемия от апластической стадии ОЛ?

13. Виды гемолитических анемий.

14. Лечение АИГА.

15. Клинико-лабораторная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

16. Чем обусловлена патологическая деструкция эритроцитов при наследственном сфероцитозе?

17. Клиническая триада при НС.

18. Что такое энзимопатические ГА?

19. Особенности клиники, диагностики и лечения анемий при дефицитах глюкозы-6-фосфат ДГ и пируваткиназы.

20. Чем обусловлена деформация эритроцитов при серповидно-клеточной анемии?

РАЗДЕЛ III. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Вопросы для самоподготовки по теме острый лейкоз

1. Может ли ОЛ протекать бессимптомно и обнаруживаться при случайном исследовании крови?

2. Могут ли при ОЛ отсутствовать бластные клетки в периферической крови?

3. Может ли быть первичная цитопения у больных ОЛ, не получавших цитостатическую терапию?

4. Переходит ли ОЛ в хронический?

5. Какие осложнения приводят к смерти больных ОЛ?

6. Перечислите основные клинические синдромы при ОЛ?

7. Напишите анализ крови больного ОЛ.

8. Перечислите основные причины развития анемии при ОЛ.

9. Перечислите основные причины развития геморрагического синдрома при ОЛ.

10. Какие поражения нервной системы встречаются при ОЛ?

11. Перечислите основные проявления нейролейкемии.

12. Какие исследования подтверждают нейролейкемию?

13. Назовите основные виды лечения и профилактики нейролейкемии.

14. Какие заболевания симулируют ОЛ в дебюте?

15. Перечислите состояния и заболевания, которые могут быть подозрительны на ОЛ

16. и требуют динамического исследования крови.

17. Какие мероприятия необходимо проводить при возникновении

18. инфекционных осложнений у больных ОЛ?

19. Перечислите критерии полной клинико-гематологической ремиссии при ОЛ,

20. Перечислите основные принципы полихимиотерапии ОЛ.

21. Перечислите препараты схемы «7+3», дозу, частоту и способ введения

22. Мероприятия при диспансерном наблюдении за больными ОЛ.

Острые лейкозы

Острый лейкоз – это злокачественное заболевание системы крови, субстратом опухоли которого являются бластные клетки.

Классификация

В 1976 г. гематологами Франции, США, Великобритании разработана классификация острых лейкемий, получившая название Франко- Американо-Британской классификации (FAB), основанная на морфологических и цитохимических признаках клеток.

Согласно классификации FAB острые лейкозы делятся на 2 группы: острые лимфобластные лейкозы и острые нелимфобластные лейкозы (миелобластные).

Выделяют 8 вариантов острых миелобластных лейкемий:

М0 – острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой,

М1 – острый миелобластный лейкоз без созревания,

М2 – острый миелобластный лейкоз с созреванием,

М3 – острый промиелоцитарный лейкоз,

М4 – острый миеломоноцитарный лейкоз,

М5(а) – острый монобластный лейкоз без дифференцировки,

М5(в) – острый монобластный лейкоз с дифференцировкой,

М6 – острая эритролейкемия,

М7 – острый мегакариобластный лейкоз.

Согласно классификации ФАБ – острые лимфобластные лейкозы подразделяются на L1, L2 и L3 варианты. Варианты отличаются по морфологическим признакам лимфобластов. При L1 – маленькие, L2 – крупные, гетерогенные, L3 – крупные гомогенные.

В клинической практике используется иммунофенотипическая классификация острых лимфобластных лейкозов, где выделяют:

ранний пре-В (CD10, CD19, clg, slg, cCD79cr, cCD22);

common-ОЛЛ (CD10, CD19, clg, slg,);

пре-В (CD10, CD19, clg, slg,), В (CD10, CD19, clg, slg,);

пре-Т (CD7, cCD3), Т (CD1, CD3, CD4, CD7, CD8), в скобках указаны маркеры клеток.

В клинической практике также используется классификация ВОЗ острых нелимфобластных и острых лимфобластных лейкозов.

Классификация ВОЗ острых миелоидных лейкозов

ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями:

ОМЛс t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO).

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ с t(15;17)(q22;ql2), (PML/RARa) и вариантный.

ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(pl3q22)iont(16;16)(pl3;q22).CBFb/MYXlIX).

ОМЛ с 1 Iq23 (MLL) дефектами.