Стратегии обхода вирусами иммунологического контроля

Вирусы со своей стороны обладают разнообразными свойствами защиты от распознавания антителами. Наиболее эффективно этому служит смена антигенов: в вирусных белках, которые обычно становятся мишенями для антител, происходит изменение иммунодоминантных областей. Антигенная изменчивость наблюдается у вирусов иммунодефицита человека и ящура, а также у вируса гриппа; в последнем случае она названа антигенным дрейфом и шифтом. Гуморальный иммунитет к этим вирусным инфекциям сохраняется лишь до появления нового сероварианта возбудителя, что не позволяет рассчитывать на долговременный эффект вакцинации.

Антитела могут удалять вирусные антигены с плазматической мембраны клетки путем кэппин-га. Именно этот механизм, возможно, ограничивает развитие некоторых вирусов персистенцией внутри клеток. Герпесвирусы кодируют гликопротеины, связывающие IgG через Fc-фрагмент, т. е. обладают FcyR-ак-тивностью, которая нарушает активацию комплемента и блокирует действие противовирусных антител.

Некоторые вирусы способны противодействовать эффекту интерферонов: они продуцируют короткие отрезки РНК, которые конкурируют за протеинкиназу и каким-то образом подавляют активацию этого фермента. Ряд вирусов кодирует белки, ингибирующие перенос молекул МНС класса I на плазматическую мембрану клетки. Это дает вирусу преимущество, помогая избежать распознавания цитотоксическими Т-клетками.

Отдельные вирусы обладают генами белков, гомологичных цитокиновым рецепторам или даже самим цитокинам. Синтез и выделение из инфицированных клеток этих белков, в частности растворимых форм рецепторов к ИЛ-Йв, ФНО и ИФу, нарушают локальное действие опосредованных цитокинами защитных механизмов. Вирус Эпштейна-Барр, например, кодирует белок, гомологичный ИЛ-10 млекопитающих и имитирующий его активность in vitro. Полностью значение подобных продуктов вирусного генома in vivo еще предстоит выяснить.

Иммунопатология

Иммунный ответ на вирусные антигены может вызывать повреждения тканейНарушения, связанные с иммунными комплексами

Иммунные комплексы могут появляться в различных жидкостях организма или на поверхности клеток, чаще всего при хронических, а также при персистентных инфекциях, вызванных, например, вирусами лимфоцитарного хориоменингита либо гепатита В. При избытке вирусного антигена антитела теряют способность нейтрализовывать вирусы; вместо этого они образуют иммунные комплексы, которые оседают в почках или в кровеносных сосудах других органов и вызывают там воспалительные реакции, чреватые повреждением тканей, например такие, как гломерулонефрит.

Связывание вирусов антителами, лишенными нейтрализующей активности, иногда имеет еще одно необычное патологическое следствие: эти иммунные комплексы в результате взаимодействия с Fc-рецептором поглошаются макрофагами, в которых инфекционность вируса усиливается. Это можно наблюдать при инфекции, вызванной вирусом денге. С Fc-рецепторными взаимодействиями иммунных комплексов, вызывающими гиперактивацию системы комплемента, связан также патогенез геморрагической лихорадки и шокового синдрома денге. Повреждение тканей хозяина цитотоксическими Т-клетками При любой вирусной инфекции некоторая часть тканевых повреждений вызвана Т-клеточной активностью. Иногда в эксперименте они настолько существ енны, что могут вызвать гибель животного. Яркий пример этого - поражение клеток центральной нервной системы мыши цитотоксическими Т-клетками при иммунном ответе на заражение LCMV. Удаление Т-клеток спасает животных от гибели; таким образом, именно Т-клетки, а не вирусы, повреждают ткани мозга. Подобный механизм предположительно действует в патогенезе хронического активного гепатита у человека.

Вирусы способны инфицировать клетки иммунной системы

Некоторые вирусы непосредственно инфицируют лимфоциты и макрофаги, вызывая патогенный эффект. Кроме того, иммунокомпетентные клетки служат для вирусов благоприятным местом персистенции. Вирусы в неинфекционной форме локализуются в покоящихся лейкоцитах, активация которых может вызвать и реактивацию вирусов с репликацией инфекционных вирионов.

Вирус иммунодефицита человека инфицирует Т-клетки CD4⁺

Т-клетки и макрофаги поглощают ВИЧ вследствие того, что вирусный гликопротеин gpl20 связывается с маркером CD4 и с определенными рецепторами для хемокинов, CCR3 и CCR5. Подобным же образом ВИЧ проникает в любую другую антигенпрезентирующую клетку. Противовирусные антитела могут способствовать этому процессу, если клетка обладает Fc-рецептором. По сути это альтернативный способ внедрения вируса в фагоцитарные клетки или механизм, усиливающий проникновение, в том случае когда CD4 присутствует в малом количестве.

Период отсутствия клинических симптомов при ВИЧ-инфекции варьирует у разных больных и может быть весьма длительным; примерно у половины инфицированных ВИЧ-инфекция не прогрессирует в СПИД в течение 10 лет. В этот латентный период инфекции возбудитель присутствует в организме в форме провируса, встроенного в геномную ДНК хозяина, и транскрипции вирусной ДНК не происходит. Активацию вируса и начало транскрипции могут вызвать многие факторы. Например, in vitro воздействие ФНО и ИЛ-6 на латентно инфицированные культуры Т-клеток приводит к повышенной продукции инфекционных вирионов. Этот феномен, вероятно, имеет место и in vivo, так как моноциты ВИЧ-инфицированных больных часто выделяют указанные цитокины в патологически высоком количестве. Возможно, существует цикл высвобождения ФНО и ИЛ-6, в определенной фазе которого происходит усиление транскрипции вирусных генов. Репликация вируса ведет к инфицированию все большего числа клеток и выделению все большего количества цитокинов, причем in vitro ее стимулируют не, только указанные, но и другие цитокины и лимфокины, а также митогены и форболовые эфиры. Элиминации вируса не происходит по различным причинам, в том числе из-за его латентной персистенции, мутирования и прогрессирующей иммунологической недостаточности.

Вирусная инфекция может провоцировать аутоиммунные заболевания

Вирусный патогенез аутоиммунных болезней имеет несколько механизмов.

Индуцированное вирусами повреждение тканей. Некоторые вирусные инфекции вызывают повреждение тканей и последующую воспалительную реакцию, в результате которой начинают экспонироваться ранее «скрытые» собственные антигены; они могут пройти процессинг и быть презентированы клеткам иммунной системы. Это наблюдается, например, при инфекциях нервной системы, вызванных вирусом Тейлера и вирусом гепатита мыши, когда мишенями для антител и Т-клеток становятся компоненты миелиновой оболочки аксонов.

Молекулярная мимикрия Иммунная система распознает как «чужое» аминокислотную последовательность вирусного белка, который гомологичен одному из белков организма-хозяина. В результате происходит срыв иммунологической толерантности к собственным скрытым антигенам и последующая атака иммунной системы против тканей хозяина.