Глава 6. Лихорадка и гипертермия

Повышение температуры тела является универсальным ответом высших гомойотермныхживотных и человека на воздействие различных патогенных факторов.

Термин «лихорадка»издавна используется в медицине для обозначения некоторых инфекционных заболеваний, например, желтая лихорадка, лихорадка скалистыхгор, лихорадка эбола и другие. Однако наибольшее распространение он получил, как симптом болезней, чаще всего инфекционно-воспалительной природы (пневмония, грипп, брюшной тиф и др.).

Способностью повышать температуру тела в ответ на патогенное воздействие обладают только теплокровные позвоночные. Причем, чем выше уровень их морфофункциональной организации, тем большей чувствительностью к патогенным факторам и выраженностью лихорадки они обладают. Значительное увеличение температуры тела способствует подавлению репродукции многих вирусов, опосредует бактериостатический эффект, усиливает фагоцитоз, активизирует выработку антител и образование интерферона, т.е. обеспечивает повышение устойчивости организма к инфекционным агентам в целом. Вместе с тем, при осложненном течении болезнии сниженной резистентности организма лихорадка может носить патогенный характер, утяжеляя течение патологических процессов, и определять неблагоприятный исход заболевания.

Лихорадка

Лихорадка (febris, лат. илиpyrexia, греч.- жар, огонь)- это типовой (эволюционно выработанный) патологический процесс, свойственный высшим теплокровным организмам, который характеризуется повышением температуры «ядра» тела за счет активной перестройки терморегуляции в ответ на действие пирогенов.

Этиология

Вещества, которые вызывают лихорадку, называются пирогенами (рождающие жар). Они могут иметь инфекционное или неинфекционное происхождение, поступать в организм из внешней среды (экзогенные) или приобретать пирогенные свойства в организме (эндогенные).

Экзогеннымиинфекционными пирогенамиявляются, прежде всего, микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности (токсины гемолитического стрептококка, дифтерийный токсин и др.), а также вирусы, риккетсии, простейшие (малярийные плазмодии).

Наибольшими пирогенными свойствами среди микроорганизмов обладают грамотрицательные микробы. Это определяетсяналичием в их наружной мембране молекул липополисахаридов (ЛПС), прежде всего липида А. Роль пирогенов у грамположительных бактерий выполняют липотейхоивая кислота и пептидогликаны. Пирогенными свойствами обладают также токсины стафилококков и стрептококков, инициирующих выработку вторичных пирогенов макрофагами при взаимодействии с Т-лимфоцитами. Пирогенные субстанции из вирусов, риккетсий и спирохет до сих пор не выделены.

К экзогенным неинфекционным пирогенам относятся попадающие извне в организм вещества белковой природы, жиры, нуклеиновые кислоты, а также лекарства. Подъем температуры тела при введении лекарств (за исключением лекарственных пирогенов) является побочным и нежелательным эффектом.

Эндогенныеинфекционные пирогены появляются в организме при ряде патологических процессах (дисбактериоз и другие) и образовании продуктов жизнедеятельности сапрофитной аутофлоры пищеварительного тракта, дыхательных и мочевыделительных путей. В качестве эндогенных неинфекционных пирогенов выступают гормоны (например, половые гормоны, повышающие температуру тела у женщин после овуляции), продукты асептического распада тканей (при обширном инфаркте миокарда или кровоизлияниях в ткани – гематомах), комплексы антиген-антитело (при аллергическом воспалении) и другие.

По механизму действия все пирогены подразделяются на первичные и вторичные. Первичные пирогеныпредставляютсобой экзогенные и эндогенные соединения инфекционной и неинфекционной природы. Они взаимодействуют с клетками иммунной системы, преимущественно с макрофагами и нейтрофилами, и вызывают экспрессию генов, ответственных за синтез полипептидных молекул семейства цитокинов (вторичные пирогены). Именно они инициируют повышение температуры ядра тела. Вторичные (истинные) пирогены не обладают видовой специфичностью, не вызывают толерантности организма и оказывают стандартный ответ при их повторном введении.

Патогенез

Липополисахариды (первичные пирогены) стенки грамотрицательных микроорганизмов присоединяются к специфическому белку плазмы, образуя ЛПС-белковый комплекс, который на мембране макрофагов взаимодействует с рецепторами типа CD14. В результате клетки активируются и выбрасывают в кровь вторичные пирогены - провоспалительные интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и фактор некроза опухолей (ФНО).

Помимо этих цитокинов макрофаги секретируют интерфероны (ИФα, ИФβ, ИНγ), подавляющие репликацию ДНК в клетках, пораженных вирусами. Макрофаги и нейтрофилы выделяют и другие медиаторы воспаления: простагландины (ПГЕ2), фактор активации тромбоцитов (ФАТ), тромбоксан А2 (ТКА2), свободные радикалы кислорода и гидроперекись, а также оксид азота (NO).

В отличие от микроорганизмов, вирусы проникают непосредственно в клетку, действуют на закодированный в геноме лейкоцитов синтез вторичных пирогенов, индуцируют выработку последних и запускают механизмы лихорадки.

Выраженность активации макрофагов обусловливается содержанием выделенных ими биологически активных веществ. При увеличении концентрации интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) – вторичных пирогенов в крови, активность макрофагов возрастает (положительная обратная связь). Повышение концентрации других медиаторов воспаления (ФАТ,ТКА2, и др.) сдерживает активность иммунной системы.

В выработке макрофагами провоспалительных цитокинов участвуют лимфоциты. Макрофаги продуцируют сигнальные молекулы – лимфокины, которые, взаимодействуя с лимфоцитами, вызывают их активацию и высвобождение собственных (лимфоцитарных) цитокинов, усиливающих функциональную активность макрофагов. Помимо Т- и В- лимфоцитов в эту систему включаются фибробласты и эндотелиоциты благодаря имеющимся на их мембранах рецепторам к эндогенным пирогенам (рис.1).

Изменения концентрации вторичных пирогенов, медиаторов воспаления и др., направленные на активацию защитных сил организма, при неадекватном ответе макрофагов могут инициировать нарушения гомеостаза. Оптимальная концентрация провоспалительных цитокинов умеренно стимулирует иммунитет и подавление активности инфекционных агентов. Избыточная активация макрофагов и высокая концентрация биологически активных веществ могут вызвать нарушения сосудистого тонуса (артериальная гипотензия, коллапс) и гемостаза (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови), а также другие осложнения.

Выраженность и длительность лихорадки во многом определяются пирогенностью цитокинов. Наибольшей пирогенной активностью обладают ИЛ-1 и ИЛ-6, в меньшей степени она свойственна ФНО и ИЛ-8. Для повышения температуры тела необходимо взаимодействие вторичных пирогенов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и ФНО со структурами центра терморегуляции, расположенного в переднем гипоталамусе.

Однако ни пирогенные интерлейкины, ни ФНО не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, поскольку для крупных гидрофильных молекул полипептидовон непроницаем. Полагают, что вторичные пирогены взаимодействуют с его небольшими участками, расположенными за пределами гематоэнцефалического барьера, в частности - с сосудистым органом конечной пластинки (СОКП). Под влиянием интерлейкинов и ФНО здесь усиливается синтез циклооксигеназы-2, которая активирует метаболизм арахидоновой кислоты и образование простагландинов (в частности, ПГЕ2).

Простагландины, липофильные по своей природе соединения, легко проникают через барьер между СОКП и тканью мозга. Они быстро достигают преоптической зоны переднего гипоталамуса, где взаимодействуют с рецепторами нейронов центра терморегуляции. Образование и взаимодействие ПГЕ2 с нейронами центра терморегуляции является ключевым звеном патогенеза лихорадки (рис.6.1.).

Наличие такого механизма лихорадки подтверждается блокированием пирогенного эффекта ИЛ-1 введенными в кровоток ингибиторами циклооксигеназ, например, нестероидных противовоспалительных средств, а также препаратов ацетилсалициловой кислоты. При этом увеличение концентрации ПГЕ2 в плазме крови не влияет на метаболизм нейронов центра терморегуляции.

Под влиянием простагландинов(ПГЕ2), образованных в ткани мозга, в нейронах центра терморегуляции активируется аденилатциклаза и усиливается синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Вследствие этих метаболических сдвигов чувствительность холодовых рецепторов в гипоталамусе повышается, что приводит к увеличению величины физиологической константы температурного гомеостаза – “установочной точки” (в норме = 37ºС). Если установочная точка выше температуры ядра тела, то протекающая через гипоталамус кровь воспринимается им как холодная и он включает гомеостатические реакции, стимулирующие теплопродукцию и ограничивающие теплоотдачу. В результате температура ядра тела повышается.

Таким образом, при лихорадке сохраняется независимость внутреннего температурного гомеостаза от температуры внешней среды (гомойотермия). Однако способность организма регулировать тепловой режим во взаимосвязи с внешней средой на основе анализа информации, поступающей от периферических и центральных температурных рецепторов, временно утрачивается. Температура ядра тела начинает определяться выраженностью метаболических изменений в нейронах гипоталамуса и обусловленным ими смещением «установочной точки» центра терморегуляции. Между выраженностью лихорадки (скорость повышения температуры и уровень гипертермии) и концентрацией лейкоцитарных (истинных) пирогенов в крови устанавливается прямая зависимость.

Стадии и типы лихорадки

Температура ядра тела при лихорадке изменяется стадийно, а ее величина зависит от соотношения интенсивности процессов теплопродукции (ТП) и теплоотдачи (ТО). Выделяют три стадии лихорадки (рис.6.2).

I стадия лихорадки характеризуется увеличением температуры ядра тела за счет активизации процессов теплообразования (повышение мышечного тонуса, дрожь, повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови) и ограничения теплоотдачи. В частности, в результате симпатоадреналовых влияний резко уменьшается кровоток в коже и прекращается потоотделение, кожа становится бледной и холодной. Уменьшение температуры кожи на несколько градусов приводит к возбуждению холодовых рецепторов и формированию в коре головного мозга чувства озноба.

Начало лихорадки может быть различным. При некоторых заболеваниях повышение температуры тела происходит в течение нескольких часов и сопровождается, как правило, ознобом (например, при малярии). Для других болезней (брюшной тиф, пневмония) характерно повышение температура в течение нескольких дней.

Если обусловленная лихорадкой активация иммунитета способствует повышению резистентности организма до уровня, достаточного для противодействия первичным патогенным факторам, увеличение содержания вторичных пирогенов и рост температуры ядра тела прекращается.

II стадиялихорадки характеризуется стабилизацией температура тела на повышенном уровне. Соотношение количества тепла образующегося в тканях и тепла отводимого из организма выравнивается за счет перераспределение крови от органов ядра тела к коже иусиления теплоотдачи. Эта гемодинамическая реакция является отражением нарастающего влияния холинергических механизмов на процессы терморегуляции. В покровных тканях развивается артериальная гиперемия, усиливаются процессы конвекции и излучения тепла. Повышение температуры кожи приводит к возбуждению тепловых рецепторов, информация с которых в коре головного мозга формирует субъективное ощущение жара.

Различаютследующие типы повышенной температуры: субфебрильная (слабая) - 38ºC,фебрильная(умеренная) - 38-39ºC, пиретическая (высокая) - 39-41ºC, гиперпиретическая (чрезмерная) – свыше 41ºC. Субфебрильная температура характерна для риновирусной инфекции, краснухи, очаговых воспалительных процессов (хронический тонзиллит, пиелит, холангит). Большинству инфекционных заболеваний (ангина, грипп, корь, рожа) присуща умеренная лихорадка. С высокой температурой тела протекают геморрагические лихорадки, сепсис, легочные формы чумы. Температура тела редко повышается более 42ºC.

Вызванное лихорадкой повышение резистентности организма может утратиться, а сама лихорадка может вызвать тяжелые нарушения гомеостаза, если температура ядра тела превысит 43-44ºС. В большинстве случаев такая лихорадка приводит к инактивации ферментных систем организма и тепловой смерти. Как исключение описаны подъемы температуры тела до 44-45ºС (у больных столбняком) с последующим выздоровлением.

Выход температуры тела за безопасный для организма тепловой диапазон предотвращает антипиретическая система. Она представлена веществами пептидной природы, оказывающими центральное действие: АДГ (антидиуретический гормон или аргинин-вазопрессин), АКТГ (адренокортикотропин) и МСГ (меланоцитостимулирующий гормон или меланотропин). Потенциальная мощность этой системы чрезвычайно велика. Так, антипиретическое действие меланотропина в 20000 раз сильнее эффекта блокатора циклооксигеназ парацетамола.

Полагают, что связующим элементом пиретической и антипиретической систем является многофункциональный цитокин – фактор некроза опухолей (ФНО), являющийся одним из эндогенных активаторов лихорадки. Он способен усиливать высвобождение в ткани головного мозга двух мощных антипиретических факторов: аргинина-вазопрессина и меланотропина. Уместно заметить, что эти же гормоны, но циркулирующие в крови, антипиретическими свойствами не обладают.

Продолжительность гипертермии во многом определяется длительностью и интенсивностью выработки пирогенных полипептидов под действием первичных пирогенов. При большинстве острых инфекционных заболеваний (грипп, ангина, краснуха, скарлатина и др.) повышенная температура сохраняется не более 5 суток. Более длительная лихорадка (6-10 суток) свойственна острой пневмонии, инфекционному мононуклеозу и другим заболеваниям. Повышенная температура, как и «нормальная», подвержена суточным колебаниям: максимальная величина отмечается в период между 17 и 19 ч, а минимальная – в 4-6 ч утра.

В III стадии лихорадки температуря «ядра» тела возвращается к исходным значениям (37ºС). Это связано с устранением иммунной системой первичных экзогенных или/и эндогенных факторов лихорадки, а также уменьшением лейкоцитарных пирогенных цитокинов. Активность циклооксигеназ и содержание ПГЕ2 в нейронах переднего гипоталамуса уменьшаются. Порог возбудимости холодовых рецепторов повышается, а «установочная точка» центра терморегуляции возвращается в физиологический диапазон. Для приведения температуры ядра тела в соответствие с «установочной точкой» активируются холинергические механизмы, опосредующие усиленное образование пота. Испарение жидкости с поверхности кожи обеспечивает эффективное отведение тепла и нормализацию температуры тела, которая может происходить постепенно (литическое снижение) в течение 3-12 суток и критически (кризис) - в течение нескольких часов. В последнем случае могут наблюдаться аритмии, артериальная гипотензия, коллапс. В старой русской медицине стадии лихорадки обозначались в соответствии с их основными симптомами: стадииозноба (I), жара (II) и пота (III).