Механизмы радиозащитного действия

По радиозащитным эффектом понимают снижение частоты и тяжести постлучевых повреждений уникальных биомолекул и (или) стимуляция процессов их пострадиационной репарации. Согласно современным представлениям, радиозащитный эффект связан с возможностью снижения косвенного (обусловленного избыточным накоплением в организме продуктов свободно-радикальных реакций: активных форм кислорода, оксидов азота, продуктов перекисного окисления липидов) поражающего действия ионизирующих излучений на критические структуры клетки - биологические мембраны и ДНК. Указанный эффект может быть достигнут двумя путями:

• прямым участием молекул радиопротектора в "конкуренции" с продуктами свободно-радикальных реакций за "мишени" (инактивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция ферментативных и неферментативных звеньев антиоксидантной системы организма и т.д.);
• "фармакологическим" снижением содержания кислорода в клетке, что ослабляет выраженность "кислородного эффекта" и проявлений оксидантного стресса.

Первый механизм радиозащитного эффекта более характерен для серосодержащих радиопротекторов, второй - для радиопротекторов рецепторного действия (индолилалкиламинов, имидазолинов и др.). Следует также учитывать, что радиозащитный эффект одного и того же химического соединения может быть связан с одновременной реализацией нескольких механизмов противолучевого действия.

Как видно из слайда, возможны несколько механизмов участия серосодержащих соединений в радиозащитном эффекте: перехват продуктов радиолиза воды (реакция I типа), миграция энергии между макромолекулой и SH-соединением, переход протона от SH-соединения к радикалу макромолекулы с последующей ее химической или ферментативной репарацией (реакция II типа).

Значение каждого из указанных на схеме механизмов радиопротекторного эффекта серосодержащих соединений может существенно меняться в зависимости от преобладания прямого или косвенного компонентов действия ионизирующих излучений на различные субклеточные структуры.

Впервые гипотеза о том, что аминотиолы могут вступать в конкурентные отношения с продуктами радиолиза воды, перехватывая их и, предупреждая, таким образом повреждающее действие перекисных соединений на макромолекулы клеток, была высказана З. Баком и П. Александером в 50-х годах прошлого столетия. В последующем, однако, оказалось, что, вследствие высокого уровня реактивности ДНК к гидроксильному радикалу, для клеточного ядра и его основных структур этот механизм не является определяющим. Этими же авторами впервые было выдвинуто предположение о возможном участии радиопротекторов в процессах химического восстановления радикалов макромолекул путем донорства водорода тиольной группой. В последующем способность аминотиолов вызывать химическую репарацию органических радикалов путем донорства водорода из SH-группы была подтверждена в опытах in vitro на ДНК и ферментах, а также на бактериофаге. Показано также, что серосодержащие радиопротекторы могут облегчать ферментативную репарацию биомолекул, препятствуя фиксации потенциальных (скрытых) лучевых повреждений кислородом и способствуя, таким образом, их коррекции восстановительными эквивалентами клетки.

В последние годы установлено, что важную роль в механизмах радиозащитного эффекта SH-содержащих радиопротекторов может играть их прямое взаимодействие с молекулой ДНК, обусловленное положительным зарядом аминотиолов (ДНК имеет отрицательный заряд). При этом достигается невозможная для эндогенных тиолов концентрация молекул радиопротектора на поверхности ДНК, в результате чего изменяется четвертичная структура ДНК (вследствие электрической нейтрализации ее молекулы) и снижается доступ гидроксильного радикала к "чувствительным" участкам цепи полинуклеотида. Установлена также возможность образования химических комплексов между SH-соединениями и ДНК с помощью диаминной связи. Предполагается, что молекулы дисульфида аминотиолов, фиксированные на ДНК, "прикрывают" радиочувствительные участки ДНК от косвенного действия ионизирующих соединений и цитостатиков.

Наконец в механизмах радиозащитного действия аминотиолов важную роль (по некоторым данным до 50 % суммарного противолучевого эффекта) может играть гипоксический фактор, обусловленный как нарушением гемоциркуляции в радиочувствительных тканях, так и угнетением биоэнергетических процессов, связанным с непосредственным повреждающим действием SH-соединений на мембрану митохондрий.

Таким образом, по современным представлениям, основные механизмы реализации радиозащитного эффекта аминотиолов связаны с:

• переносом атома водорода из SH-группы аминотиола к радикалу макромолекулы с последующей ее химической репарацией;
• изменением четвертичной структуры ДНК вследствие нейтрализации ее молекулы;
• образованием диаминовых связей между дисульфидами аминотиолов и молекулой ДНК с фиксацией ее в жидкокристаллическую структуру;
• угнетающим влиянием аминотиолов на клеточный метаболизм, синтез ДНК и митотическую активность клеток вследствие тканевой гипоксии.

Механизм противолучевого действия второй большой группы радиопротекторов - так называемых радиопротекторов рецепторного действия (агонисты адренергических, серотонинергических и гистаминергических рецепторов), связан с их гипоксическим эффектом, то есть с ограничением доступа кислорода к радиочувствительным органам и тканям и связанным с этим снижением косвенного поражающего действия ионизирующих излучений.

К настоящему времени наиболее подробно изучены механизмы реализации радиозащитного действия некоторых агонистов серотонина (мексамин), а также альфа-адреномиметиков (индралина, нафтизина, мезатона) - самых эффективных представителей этой группы радиопротекторов.

Показано, что у мексамина фактор циркуляторной гипоксии за счет вазоконстрикции является решающим в реализации его радиозащитного действия. Сосудосуживающий эффект препарата обусловлен не только его прямым влиянием на Д-серотониновые рецепторы сосудистой стенки, но и вызываемым радиопротектором выбросом адреналина, норадреналина и гистамина в кровь.

В отличие от мексамина, у альфа-адреномиметиков, в частности, индралина, в механизме радиозащитного эффекта, помимо вазоконстрикторного действия, важную роль играет опосредованное через адренореактивные структуры клеточных мембран стимулирующее влияние на потребление кислорода в радиочувствительных тканях. Это обстоятельство способствует в условиях ограниченного транспорта кислорода усилению клеточной и тканевой гипокситензии и, соответственно, повышению противолучевого эффекта.

В заключение следует отметить, что противолучевой эффект радиопротекторов (как серосодержащих, так и рецепторного действия) на клеточном уровне осуществляется путем снижения поражающего действия ионизирующих излучений, главным образом, на стволовой пул гемопоэза. Это, в свою очередь, предопределяет большую интенсивность репаративных и регенеративных процессов коммитированного и пролиферативно-созревающего пула и, в конечном итоге, скорость восстановления всей гемопоэтической системы.