Режим дозирования Н2-блокаторов

Заболевание	Ранитидин	Фамотидин
• Язвенная болезнь желудка и 12 п.к., обострение в течение 4-8 нед. • Профилактика	• 300 мг в 1-2 приема   • 150 мг на ночь	• 40 мг в 1-2 приема   • 20 мг на ночь
• ГЭРБ в течение 8–12 нед • профилактика	• 300–600 мг в 1–4 приема, • 300 мг	20-40 мг каждые 6 ч
НПВC-гастропатия в течение 8–12 нед	300 мг в 1–2 приема.	40 мг/сут
Симптоматические язвы, Стрессовые язвы ЖКТ	200 мг	Эффективность ниже, чем у ИПП. Поэтому практически не применяют
Синдром Золлингера–Эллисона	450мг/сут–6 г/сут в 3 приема	80-480 мг/сут в 4 приема
Профилактика рецидивов ЖКТ-кровотечений в послеопе-рационном периоде, язвенное кровотечение	в/в капельно, 25 мг/ч в течение 2 ч, при необходимости – повторное введение через6–8 ч,	в/в медленно, в течение 2 мин по 20 мг каждые 12 ч
Профилактика аспирации желудочного сока у больных при операции под общим наркозом (синдром Мендельсона)	в/м, в/в медленно, 50 мг за 45–60мин или 75 мг за 1 ч до наркоза до общей анестезии или внутрь – 150 мг за 2 ч до наркоза и накануне вечером, роженицам во время родов – 150 мг через каждые 6 ч (перед кесаревым сечением – внутрь 300 мг за 3 ч до наркоза	40 мг внутрь за 3 ч до операции или утром в день операции, или 20 мг в/в струйно за 2 часа до операции
Терапия и профилактика повреждений слизистой оболочки ЖКТ (в том числе стрессовые и лекарственные)	в/в медленно в дозе 50 мг, затем 0,125–0,25 мг/кг/ч до самостоятельного приема пищи через рот, при сохранении риска кровотечения – внутрь 300 г/сут.

Противопоказания:

• гиперчувствительность к препаратам этой группы;
• цирроз печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе;
• нарушения функции печени и почек;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст (до 14 лет).

Меры предосторожности

С осторожностью применяют у больных с нарушением функции почек.

Применение препаратов может маскировать симптомы рака желудка (необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами и больными с непостоянной симптоматикой).

Быстрорастворимые таблетки содержат натрий, что необходимо учитывать при необходимости ограничения его приема, и аспартам, прием которого нежелателен для больных фенилкетонурией.

Побочные эффекты

Разные препараты этой группы вызывают побочные эффекты с разной частотой. При применении циметидина она составляет 3,2%, ранитидина - 2,7%, фамотидина - 1,3%. К их числу относятся:

1.Со стороны ЦНС:

• Головная боль
• Головокружение
• Чувство усталости
• тревога, возбуждение, депрессия, галлюцинации,
• спутанность сознания,
• непроизвольные движения

Нарушения сознания и психики - результат проникновения Н-2 -блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в центральную нервную систему равна для:

· циметидина - 0,24,

· ранитидина - 0,17,

· фамотидина - 0,12% от содержания препарата в крови.

Нейротропные неблагоприятные реакции более часто возникают у пожилых людей и при нарушениях функции печени и почек, а так же при нарушении целостности гематоэнцефалического барьера.

Частота их составляет 0,05-0,1%.

2.Со стороны ЖКТ:

Диарея - результат антисекреторного действия.

• Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующий в расщеплении белков пищи.
• уменьшение продукции желудочного сока, а также блокада Н-2 -рецепторов поджелудочной железы становятся причиной снижения выделения пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи.
• Все это приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи.

Однако частота этих осложнений невелика (для фамотидина - 0,03-0,4%) и обычно не требует прекращения лечения.

Подобные эффекты свойственны всем Н-2 -блокаторам.

Они дозозависимы и их можно ослабить, снизив дозы препарата.

Гепатотоксичность

• Повышение активности печеночных трансаминаз
• Гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные гепатиты с желтухой или без нее;

Связана с нарушением активности цитохрома Р-450 в результате метаболизма Н2-блокаторов в печени. Это наиболее характерно для циметидина.

При применении фамотидина в связи с его незначительным метаболизмом частота подобных осложнений минимальна.

• Сухость во рту.
• Потеря аппетита.
• Рвота.
• Боли в животе.
• Метеоризм.
• Запор.
• Острый панкреатит.

3.Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• Брадикардия.
• Снижение АД.
• Атриовентрикулярная блокада
• аритмии,
• усиление сердечной недостаточности,
• Провоцируют коронароспазм,
• Удлинение интервалаPQ
• Остановка сердца при быстром внутривенном введении

Механизм развития:

Блокируют Н-2 -рецепторы миокарда, сосудистой стенки. У страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых больных они способны вызывать

Гипотензия иногда наблюдается при внутривенном введении циметидина.

4.Со стороны системы кроветворения:

• Тромбоцитопения.
• Лейкопения.
• Панцитопения.

Гематологические побочные эффекты связанны с идиосинкразией.

• Возникают в первые 30 дней лечения,
• носят обратимый характер
• чаще всего проявляются тромбоцитопенией и гранулоцитопенией.
• частота при использовании фамотидина их наблюдают у 0,06-0,32% больных.

5.Аллергические реакции:

• Аллергические реакции по типу крапивницы. Частота появления кожной сыпи после приема фамотидина - 0,1-0,2%.

• Ангионевротический отек.
• Анафилактический шок.
• Бронхоспазм, поэтому могут ухудшать течение бронхообструктивных заболеваний.

.6.Со стороны органов чувств:

• Парез аккомодации.
• Нечеткость зрительного восприятия.

7.Со стороны репродуктивной системы:

• Гинекомастия.
• Аменорея.
• Снижение либидо.
• Импотенция.

Нарушения деятельности эндокринной системы обусловлены способностью Н-2 -блокаторов вытеснять из связи с рецепторами эндогенный тестостерон, а также лекарственные препараты, содержащие этот гормон, приводя к расстройствам половой сферы (импотенция, гинекомастия).

Эти побочные эффекты дозозависимы. Фамотидин вызывает их гораздо реже, чем циметидин и ранитидин.

8.Прочие:

• Алопеция.
• Лихорадка
• Миалгии, арталгии

9. Развитие синдрома отмены

Взаимодействия

При одновременном применении блокаторов H ₂ -гистаминовых рецепторов с другими лекарственными средствами возможны веакции взаимодействия:

• С антацидами – замедление абсорбции блокаторов H ₂ -гистаминовых рецепторов.
• С антикоагулянтами непрямого действия, трициклическими антидепрессантами – угнетение метаболизма этих препаратов.
• С миелодепрессантами – повышение риска развития нейтропении.
• С опиатными анальгетиками - угнетение их метаболизма, повышение плазменных концентраций этих препаратов.
• С бензодиазепинами - угнетение их метаболизма и повышение плазменных концентраций этих препаратов.
• С эритромицином - повышение плазменных концентраций этого препарата с увеличением риска его токсичности.
• С амиодароном, прокаинамидом, хинидином – повышение плазменных концентраций указанных препаратов.
• С препаратами тестостерона- циметидин вытесняет гормон из связи с рецепторами и на 20% увеличивает его концентрацию.

Механизмы взаимодействия с другими фармакологическими препаратами:

1. Фармакокинетические

Возможные фармакокинетические уровни лекарственных взаимодействий Н-2 -блокаторов:

А)Всасывание в желудке.

Ввиду значительного антисекреторного эффекта Н-2 -блокаторы могут влиять на pH-зависимое всасывание лекарств-электролитов, изменяя их ионизацию и степень диффузии.

• циметидин снижает всасывание кетоконазола, антипирина, аминазина, препаратов железа.

Во избежание возможного нарушения всасывания в желудке другие лекарственные препараты рекомендуется назначать за 1-2 часа до приема Н-2 -блокаторов.

• Всасывание Н-2 -блокаторов может снижаться до 30% при совместном приеме с алюминийсодержащими антацидами, а также сукральфатом.

Антациды целесообразно применять через 2 часа после Н-2 -блокаторов.

Б)Печеночный метаболизм

Н-2 -блокаторы способны взаимодействовать с цитохромом Р-450, главным окислительным ферментом печени. При этом может увеличиваться период полувыведения, пролонгироваться действие и возникнуть передозировка лекарственных препаратов, метаболизирующихся более чем на 74%.

Циметидин вступает в реакцию с цитохромом Р-450 в 10 раз сильнее, чем ранитидин.

Угнетение функции цитохрома Р-450 под влиянием циметидина приводит к нарушению метаболизма препаратов с низким и высоким печеночным клиренсом. При этом клиренс препаратов снижается в среднем на 20-40% , что может иметь клиническую значимость. Ранитидин и фамотидин не изменяют метаболизма препаратов, т.к. практически не взаимодействуют с цитохромом..

В)Скорость печеночного кровотока

При внутривенном применении циметидина и ранитидина возможно снижение скорости печеночного кровотока на 15-40%.Поэтому может уменьшаться пресистемный метаболизм препаратов с высоким клиренсом.

Фамотидин не изменяет скорости портального кровотока.

Г)Канальцевая экскреция почками

Н-2 -блокаторы - слабые основания и экскретируются активной секрецией в канальцах почек. На этом уровне может происходить взаимодействие с другими лекарственными препаратами, экскреция которых осуществляется такими же механизмами.

• циметидин и ранитидин снижают почечную экскрецию хинидина, новокаинамида, N-ацетилновокаинамида до 35%.
• Фамотидин не изменяет выведение этих препаратов, возможно, вследствие использования других в отличие от циметидина и ранитидина транспортных систем для экскреции.
• средние терапевтические дозы фамотидина обеспечивают низкие концентрации в плазме, которые не могут значимо конкурировать с другими препаратами на уровне канальцевой секреции.

2. Фармакодинамические

Фармакодинамические взаимодействия Н-2 -блокаторов с другими антисекреторными препаратами (например, холиноблокаторами) могут усиливать терапевтическую эффективность.

• Комбинация с препаратами, воздействующими на хеликобактер (препаратами висмута, метронидазолом, тетрациклином, амоксициллином, кларитромицином) ускоряет заживление пептических язв.
• Циметидин из препаратов, содержащих тестостерон вытесняет гормон из связи с рецепторами и на 20% увеличивает его концентрацию в плазме крови.

Меры предосторожности

· Перед началом применения препаратами этой группы необходимо исключить наличие злокачественных новообразований в желудке и двенадцатиперстной кишке.

· На фоне лечения препаратами этой группы следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

· Риск возникновения кардиотоксических эффектов блокаторов H ₂ -гистаминовых рецепторов повышен у больных с заболеваниями сердца, нарушениями функции печени и/или почек, при быстром внутривенном введении и при применении высоких доз.

· В ходе лечения следует избегать приема продуктов питания, напитков или препаратов, вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка.

· Ранитидин может вызывать острые приступы порфирии.

· Фамотидин и циметидин могут приводить к появлению ложноотрицательных результатов при проведении аллергологических кожных проб.

· Больным старше 75 лет следует корректировать дозу препаратов этой группы (особенно циметидина).

Ранитидин висмута цитрат

Под фирменным названием Пилорид (Pylorid) выпускается фирмой Glaxo-Wellcome (Великобритания).
Форма выпуска: таблетка, покрытые оболочкой, содержит ранитидина висмута цитрата 400 мг; в упаковке 14 и 28 таблеток.

Фармакологическая характеристика

Комплекс, состоящий из ранитидина (основание), трехвалентного висмута и цитрата в весовом соотношении 81:64:55.

В желудке препарат диссоциирует на отдельные компоненты.

Проявляет комбинированное противоязвенное действие:

· ранитидин блокирует H-2 -рецепторы обкладочных клеток желудка;

· висмута цитрат оказывает защитное (вяжущее) действие на слизистую оболочку желудка и бактерициден в отношении Helicobacter pylori.

Как и другие препараты висмута, Пилорид предупреждает развитие антибиотико-резистентных штаммов при лечении.

Скорость и степень всасывания ранитидина пропорциональны дозе (в диапазоне до 1600 мг). Максимальная концентрация ранитидина в плазме достигается через 0,5-5 часов. Абсорбция висмута вариабельна (составляет менее 1% от введенной дозы) - она снижается на 50% (быстрота) и 25% (полнота) при приеме за 30 минут до еды и увеличивается с повышением (выше 6) внутрижелудочного pH.

Максимальная концентрация определяется через 15-60 минут, не меняется в интервале доз 400-800 мг и не пропорционально увеличивается при дозах выше 800 мг.

Висмут кумулируется в плазме, равновесная концентрация достигается после 4 недель лечения. Период полувыведения висмута 11-28 суток, связь с белками - 98%, с мочой выводится менее 1% дозы, с фекалиями - 28% за 6 дней. Элиминация обоих компонентов определяется функцией почек и не зависит от состояния печени.

Показано равноценное ингибирование уровня желудочной секреции при использовании ранитидина гидрохлорида в дозе 150 мг и Пилорида в дозе 391 мг. Эти дозы содержат эквивалентное количество ранитидина.

При лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, комбинация Пилорида с антибиотиками вызывает максимальную эрадикацию инфекции, что способствует быстрому заживлению язвенного дефекта, пролонгирует ремиссию заболевания.

Показания

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эрадикация Helicobacter pylori;
• профилактика рецидивов язвенной болезни, обусловленных Helicobacter pylori (в сочетании с кларитромицином или амоксициллином).

Режим дозирования

В первые 2 недели - 400 мг 2 раза в день в сочетании с кларитромицином (500 м г 2 раза в день), следующие 2 недели - ранитидин висмута цитрат по 400 мг 2 раза в день независимо от приема пищи.

Взаимодействие

Пенициллины (амоксициллин) и макролиды (кларитромицин) усиливают (взаимно) бактерицидный эффект висмута (в отношении Helicobacter pylori). Кларитромицин повышает абсорбцию ранитидина. Применение Пилорида может усиливать бактерицидную активность кларитромицина по отношению к штаммам Helicobacter pylori, уже резистентных к антибиотикам.

Пища вызывает уменьшение абсорбции висмута, что не влияет на клинику, и Пилорид можно принимать как с пищей, так и независимо от еды.

Передозировка

Симптомы: проявления нейро- или нефротоксичности висмута.

Лечение: удаление неабсорбированных количеств из желудочно-кишечного тракта, симптоматическая терапия. Ранитидин и висмут удаляются из крови гемодиализом.

Особые указания

Под влиянием висмута происходит временное потемнение языка и почернение фекалий.