Генетическая изменчивость вне мозга, влияющая на поведение человека

Дефекты ферментных систем, которые приводят к умственной отсталости (рис. 8.22). Многие из известных дефектов ферментных систем у человека приводят к умственной отсталости и другим аномальным проявлениям. Человеческий мозг особенно чувствителен к разного рода нарушениям метаболизма (табл. 8.15), однако для понимания нормальной работы мозга эти наблюдения до сих пор дали очень мало. Вполне вероятно, например, что нервные клетки не могут полноценно работать, если они «перенаселены» промежуточными метаболитами типа тех, которые обнаружены при мукополисахаридозах [1240] или муколипидозах. По-видимому, развитие и деятельность мозга особенно чувствительны к изменениям биохимической среды. Врожденные ошибки метаболизма могут приводить

8. Генетика и поведение человека 107

Рис. 8.22. Генетическая изменчивость вне мозга, которая может оказывать влияние на поведение человека. В общем плане наиболее существенны метаболические влияния ферментов печени и почек Источником других воздействий могут быть железы внутренней секреции, такие, как передний и задний отделы гипофиза, надпочечники, половые железы, щитовидная и паращитовидная железы
к увеличению или снижению содержания множества веществ, что часто служит причиной умственной отсталости. Сопоставление наследственных отклонений, не вызывающих патологию психики, с теми, которые ее вызывают, хотя и дает в руки исследователей кое-какую информацию, но не объясняет нормальную работу мозга. Генетически определяемые аномалии метаболизма могут приводить не только к умственной отсталости, в некоторых случаях они вносят свой вклад в подверженность таким психическим заболеваниям, которые объединяются понятием «шизофрения». Членовредительство при синдроме Леша-Найхана мочевая кислота. Синдром Леша-Найхана был описан в разд. 4.2.2.6 как синдром, вызванный недостаточностью фермента гипоксантин—гуанин—фосфорибозилтрансферазы. Этот фермент необходим для использования гипоксантина в синтезе гуанина. При его недостатке большое количество гипоксантина превращается в мочевую кислоту. Больные страдают повышенной возбудимостью, приводящей к ги-
Таблица 8.15. Отдельные типы врожденных нарушений метаболизма, ведущих к умственной отсталости
Вид нарушения	Метаболические заболевания (примеры)
Метаболизм аминокислот	Фенилкетонурия Болезнь кленового сиропа Гипераммониемия
Метаболизм углеводов Эндокринные расстройства	Галактоземия Типы кретинизма с зобом
Нарушения в связывании кофакторов (витаминов)	Зависимость от пиридоксина
Лизосомальные расстройства	Мукополисахаридозы Ганглиозидозы

108 8. Генетика и поведение человека

перрефлексии, для них характерны почти постоянно совершаемые движения, а также компульсивное стремление к членовредительству. Несмотря на боль, они кусают свои пальцы и губы и калечат себя. Эта склонность к самокалечению не имеет никаких аналогий в нормальной или патологической психологии человека. Нам известны и другие типы компульсивных неврозов. Некоторые больные, например, характеризуются навязчивым стремлением без конца мыть руки. Среди родственников больных компульсивными неврозами шизофреноподобные психозы, по-видимому, встречаются чаще, чем в общей популяции [2187]. Возможно, анализ специфического повреждения, вызываемого недостатком гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы в мозге, мог бы дать кое-какие сведения относительно нейрональных механизмов импульсивного поведения. Кроме того, было бы интересно выяснить, имеются ли у гетерозиготных по этому дефекту индивидов какие-либо странности в поведении, особенно когда они достигают среднего или пожилого возраста.

Давно описана и неоднократно подтверждалась положительная корреляция между уровнем мочевой кислоты в крови и IQ. Многие исторические личности страдали подагрой. Можно предположить, что мочевая кислота немного увеличивает возбудимость нейронов и эта неспецифическая стимуляция положительно влияет на интеллект. Однако проведенное недавно Проппингом исследование на близнецах не обнаружило корреляции между уровнем мочевой кислоты и интеллектом.

Гетерозиготы по рецессивным заболеваниям. Активность ферментов у лиц, гетерозиготных по врожденным расстройствам метаболизма, обычно вдвое ниже нормальной. Поэтому неудивительно выявление фенотипических нарушений, по крайней мере в случае, если специфические метаболические пути находятся в постоянном напряжении или по мере старения организма. Однако систематические исследования таких гетерозигот, особенно исследования их психического состояния, чрезвычайно малочисленны (см. также разд. 4.2.2.8). Имею-

щиеся в литературе данные недавно проанализированы одним из нас в обзорной статье [1340]. Наиболее обстоятельные исследования были выполнены на больных фенилкетонурией (ФКУ). Несмотря на недостатки эпидемиологических методов, использовавшихся в некоторых из этих работ, можно сделать ряд выводов. 1. Гетерозиготы по ФКУ имеют более низкие показатели по ряду пунктов IQ в сравнении с показателями контрольной группы. Показатели по вербальному набору теста снижаются, по-видимому, в большей степени, чем по тестам праксиса. 2. Некоторые исследования указывают на несколько повышенный риск психотических расстройств и психозов, имеющих позднее начало, злокачественное течение и включающих симптомы депрессии. 3. У некоторых гетерозигот по данным ЭЭГ обнаружен повышенный уровень возбудимости коры. 4. Эти небольшие аномалии могли быть вызваны (по крайней мере частично) увеличением уровней внутриклеточного фенилаланина и тирозина, поскольку было обнаружено, что содержание этих аминокислот увеличено в лимфоцитах (более доступные клетки).

Другие аутосомные рецессивные расстройства, при которых были описаны небольшие фенотипические отклонения, включают несколько форм липидозов, таких, как метахроматическая лейкодистрофия позднего детского возраста (25010), глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе (24520). Отклонения обнаружены и у гетерозигот по генам болезни Зандхоффа (26880), болезни Нимана-Пика (25720) и болезни Вольмана (27800). В этих случаях небольшие отклонения выявлены главным образом в тестах IQ, связанных с выполнением действий, особенно в тестах на пространственное восприятие. Кроме того, были увеличены показатели по личностным опросникам, тестирующим психосоматические расстройства, депрессию и эмоциональную лабильность. И снова причиной отклонений могло быть накопление аномальных метаболитов, так как некоторое увеличение содержания муколипидов обнаруживается не только у гомозигот, но и у гетерозигот (рис. 8.23).

8. Генетика и поведение человека 109

Рис. 8.23. Лимфоциты гетерозигот по юношеской амавротической идиотии В клетках выявляются похожие на вакуоли структуры с липидными включениями [1060].

В двух исследованиях аутосомных рецессивных микроцефалии (25120), проведенных в разных частях света (в Канаде и Советском Союзе), было обнаружено, что около одной трети гетерозигот с нормальным мозгом имеют сниженный интеллект. По мнению Квази и Рида [2172], авторов работы, проведенной в Канаде, такие гетерозиготы могут составлять ощутимую долю всех лиц, страдающих умственной отсталостью «неизвестной природы». По их представлению гомозиготы встречаются с частотой 1:40 000, а частота гетерозигот примерно 1:100 (разд. 3.2.1). Если одна треть из них страдает умственной отсталостью, это означает, что примерно одна треть от 1 % всего населения является умственно отсталой, потому что несет один ген микроцефалии. Распространенность умственной отсталости в Соединенных Штатах и Англии при использовании в качестве порога величины IQ, равной 69, была оценена приблизительно в три процента [2157]. Таким образом, один из девяти умственно отсталых индивидов из общей популяции может быть гетерозиготным по гену микроцефалии. Конечно, эта оценка сугубо приблизительна; в других популяциях рецессивная микроцефалия может быть более редкой, и, кроме того, возможно существование генетической гетерогенности. Важно, однако, что в принципе этот вывод вполне реален. Его можно сформулировать таким образом: если одна треть таких гете-

розигот страдает умственной отсталостью, другие две трети, вероятно, будут иметь IQ у нижней границы нормы. Кроме того, примерно 1 из 50 членов нашей популяции гетерозиготен по ФКУ (принимая частоту гомозигот приблизительно за 1:10000). Небольшое снижение IQ описано и для гетерозигот по другим заболеваниям. Следует помнить, что многие формы умственной отсталости, связанной с аутосомно-рецессивными или Х-хромосомными генами, пока неполностью охарактеризованы. Если учесть также, что довольно распространенные формы умственной неполноценности, связанные с Х-хромосомой, могут выражаться не в отсталости в полном смысле, а в снижении IQ, то можно утверждать, что значительная часть «нормальной» генетической изменчивости IQ в области низких значений может быть обусловлена гетерозиготностью по аутосомным и сцепленным с Х-хромосомой рецессивным заболеваниям.

Действие гормонов

Как действуют гормоны? Известно, что гормоны обычно действуют на специальные клетки, которые имеют рецепторы, связывающие гормоны. Это запускает в клетках синтез специфических белков; роль посредника в данном процессе играет циклический AMP. У человека описаны некоторые «рецепторные расстройства»; наиболее известные из них-семейная гиперхолестеринемия и тестикулярная феминизация (разд. 4.7.5). В последнем случае нечувствительность рецепторов к андрогенам приводит к развитию женского фенотипа у индивидов, имеющих XY-кариотип и, следовательно, семенники.

Рецепторы к гормонам присутствуют и на клетках ЦНС; на их развитие и функции могут оказать влияние по крайней мере три фактора: метаболические процессы, вызванные гормонами в других тканях, которые влияют на функции мозга непрямым способом, аномальное снабжение гормонами в количественном или качественном отношении, индивидуальные различия в рецепторах. Например, действие тироксина на психическую и нервную активность (ко-

110 8. Генетика и поведение человека

торое производит большое впечатление, когда видишь, как больной гипотиреозом отвечает на гормональную терапию) является, вероятно, непрямым, так как тироксин увеличивает базальную скорость метаболизма во всех тканях, кроме мозговой [120].

С другой стороны, половые гормоны, по-видимому, прямо влияют на развитие мозга [138]. Это влияние начинается уже в эмбриональном периоде, о чем свидетельствуют наблюдения над девочками, которые подверглись маскулинизации вследствие введения матерям синтетических прогестинов.

Томбойизм (мальчишеские повадки) у девочек, подвергавшихся действию маскулинизирующих веществ в пренатальный период [138]. Томбойизм можно охарактеризовать следующим образом.

1. Эти девочки любят играть с мальчиками в спортивные игры, особенно в игры с мячом, и предпочитают те же игрушки, что и мальчики.

2. Их уверенность в себе и настойчивость в борьбе за лидерство достаточно высоки для того, чтобы успешно конкурировать с мальчиками. При этом они не агрессивны.

3. Эти девочки обычно предпочитают носить брюки и шорты, хотя в особых случаях и не прочь одеться по-женски.

4. Они, как правило, не играют в куклы, не любят няньчиться с детьми.

5. Желание иметь дружка появляется у такой девочки позже, чем у большинства ее ровесниц. Любовь и замужество находятся на втором плане по сравнению с личными достижениями и карьерой. У них, однако, нет никакой склонности к лесбианству.

Получены данные о том, что томбойизм может быть обусловлен действием гормонов в период эмбрионального развития. Прогестиныэто стероиды, родственные по химической структуре андрогенам. В функции сохранения беременности они могут замещать прогестерон. Когда прогестины впервые использовали в терапевтических целях, маскулинизирующее действие этих гормонов не было известно. В 1950-х годах у некоторых женщин родились дочери, нормальные во всех отношениях, за исключением маскулинизации клитора. Маскулинизирующее действие гормона прекращалось в момент рождения, и такие дети развивались и созревали как девочки. К другой группе девочек с признаками маскулинизации относятся больные с адреногенитальным синдромом, обусловленным аутосомно-рецессивным дефектом 21-гидроксилазы- одного

из ферментов, необходимых для синтеза кортизола (разд. 4.2). Это состояние корректируется с помощью введения кортизола, который, снижая выделение гипофизом АКТГ, резко уменьшает синтез предшественников кортизола, имеющих андрогеноподобное действие.

В табл. 8.16 сопоставлены характеристики поведения дочерей тех женщин, которым вводили прогестин во время беременности, пациенток с адреногенитальным синдромом с соответствующими характеристиками пациенток с тестикулярной феминизацией и с синдромом Тернера. Последние не подвергаются действию половых гормонов в период эмбрионального развития, так как у них нет гонад. В момент исследования самой старшей девочке из группы, подвергшейся действию прогестина, было 16 лет; возраст пациенток с синдромом Тернера колебался в пределах от 8 до 16,5 лет. Томбойизм в той форме, как описано выше, был выявлен у 9 из 10 девочек, испытавших действие прогестина, у 11 из 15 девочек с адреногенитальным синдромом, но практически отсутствовал у пациенток с синдромом Тернера и с тестикулярной феминизацией. Соответствующим образом было модифицировано отношение всех этих девочек к их будущей роли замужней женщины и матери.

Полученные результаты подтверждались данными экспериментов на самках макаков-резусов, которых искусственно андрогенизировали в период эмбрионального развития и которые в детском периоде демонстрировали поведение, сходное с поведением самцов того же возраста [138]. Все это говорит о том, что специфичные для каждого пола системы мозга оказывают влияние на формирование отношения детей и подростков к выполнению своей роли в качестве представителя определенного пола.

Тестикулярная феминизация. Синдром тестикулярной феминизации (31370) обусловлен нечувствительностью к андрогенам. Если в мозге тоже отсутствуют функциональные рецепторы к андрогенам, можно ожидать от таких индивидов «типично женского» отношения к браку и материнству. Оно действительно было выявлено у большинст-

8. Генетика и поведение человека 111

Таблица 8.16. Томбойизм (мальчишеское поведение) среди девочек с разными генетическими аномалиями [138]
	Дочери матерей, лечившихся прогестином	Адреногенитальный синдром	Синдром Тернера	Тестикулярная феминизация
Мальчишеское поведение				(1?)
Поведение, соответствующее половой роли в традиционном смысле
Всего

ва пациенток, которых удалось обследовать [138]. Однако интерпретация результатов здесь не столь однозначная, как в случае девочек, подвергавшихся пренатальным маскулинизирующим воздействиям. Пациенты с тестикулярной феминизацией почти ничем не отличаются по внешнему виду от девочек и также развиваются; следовательно, их идентификацию с женской ролью можно объяснить с чисто психологических позиций.

После появления этих сообщений вопрос неоднократно исследовали на животных и человеке, но результаты не всегда были однозначными (см., например, [2030; 2128]). Однако при знакомстве с литературой у нас сложилось впечатление, что пренатальное воздействие андрогенами все-таки влияет на развитие мозга.

Гомосексуальность и гормоны. Исследования на близнецах, рассматривавшиеся в разд. 8.2.1.5, указывали на генетическую компоненту в гомосексуальном поведении мужчин. Предполагалось, что искажение схемы сексуальной разрядки у мужчин-гомосексуалистов может быть вызвано патологически низким содержанием андрогенов. Чтобы, проверить это, измеряли уровень стероидных гормонов в моче и сыворотке крови [138]. Выяснилось, что соотношение определенных метаболитов половых гормонов, обнаруживаемых в моче, отличается от нормального; однако в этих исследованиях недостаточно тщательно были учтены другие факторы-возраст, степень половой активности и общее состоя-

ние здоровья. Кроме того, колебания уровня этих метаболитов в моче контрольных лиц довольно значительны, и диапазон колебаний перекрывает те изменения, которые обнаруживаются у гомосексуалистов.

Даже мужчины, которым предстояло лечение эстрогенами и хирургическое вмешательство по половым показаниям, имели нормальный уровень андрогенов [2028].

Эти данные демонстрируют отсутствие прямой зависимости между выработкой андрогенов и гомосексуальностью. Но они не исключают возможной связи гомосексуальности с небольшими различиями в рецепторах к андрогенам. Чтобы подтвердить или отвергнуть эту гипотезу, еще предстоит поработать. Новые и независимые данные о половых различиях в функциях мозга получены в исследованиях, в которых применяется неинвазивный метод, позволяющий следить за функциональным состоянием центральной нервной системы-электроэнцефалограмма (ЭЭГ).