Классификация противобластомных средств

1. Цитотоксические средства (Алкилирующие средства, Антиметаболиты, Противоопухолевые антибиотики, Вещества растительного происхождения)

2. Гормональные препараты

3. Ферментные препараты

4. Препараты цитокинов

Цитотоксические средства

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта. В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ко-валентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины — циклофосфамид;

этиленимины — тиотепа;

производные нитрозомочевины — кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин — при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.Например, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин — при остром миелоидном лейкозе; блеомицин — при раке легкого, почки; митомицин — при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) — винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) — паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) — этопозид;

4) алкалоиды безвременника — колхамин.

Алкалоиды барвинка — винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.

Гормональные препараты

При гормонзависимых опухолях применяют препараты, нарушающие синтез или действие гормонов, которые стимулируют развитие опухолей.

При раке молочной железы применяют:

— антиэстрогенные препараты — тамоксифен, торемифен;

— ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол, эксеместан (нарушают образование эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона; см. рис. 61;).

При раке предстательной железы применяют:

1) антиандрогенные препараты - ципротерон, флутамид;

2) эстрогенные препараты - фосфэстрол (в ткани опухоли превращается в диэтилстильбэстрол);

3) ингибиторы 5а-редуктазы — финастерид (препятствует образованию из тестостерона более активного дигидротестостерона; см. рис 61);

4) синтетические аналоги гонадорелина — гозерелин (золадекс) и трипторелин (при непрерывном действии аналоги гонадорелина, не стимулируют, а угнетают продукцию гонадотропных гормонов;).

Аминоглютетимид (ориметен) ингибирует биосинтез стероидных гормонов (см. рис. 59;). Снижает синтез эстрогенов, тестостерона, гидрокортизона. Препарат назначают внутрь при раке молочной железы, при раке предстательной железы.

При острых лейкемиях применяют глюкокортикоиды, например, преднизолон.

Ферментные препараты

Аспарагиназа - препарат L-аспарагиназы, которая способствует гидролизу аспарагина и таким образом уменьшает его поступление в клетки опухоли. Так как некоторые опухолевые клетки не синтезируют L-аспарагин, при применении препарата недостаток аспарагина нарушает синтез белков опухолевых клеток и замедляет деление этих клеток.

Аспарагиназу применяют при острой лимфобластной лейкемии у детей.

Препараты цитокинов

В качестве противобластомных средств, в частности при хроническом миелоидном лейкозе, применяют препараты интерферона-а — интерферон-альфа-2а (роферон-А), интерферон-альфа-2b (интрон-А), снижающие пролиферацию опухолевых клеток.

Альдезлейкин - рекомбинантный препарат интерлейкина-2. Применяют путем внутривенной инфузии при метастазирующей карциноме почки. При этом могут быть тяжелые побочные реакции: повышение температуры, сердечные аритмии, отеки, нарушения функций ЦНС и др. Предложен способ выделения Т-лимфоцитов из ткани карциномы и инкубирования их с альдезлейкином для последующей реперфузии больному.

Большинство противобластомных средств высокотоксичны. При их применении развиваются выраженные побочные эффекты. Многие противобластомные средства подавляют функции костного мозга (вызывают лейкопению, анемию), нарушают функции желудочно-кишечного тракта (вызывают тошноту, рвоту, диарею), угнетают активность половых желез, снижают иммунитет.

Химиотерапия злокачественных новообразований проводится в специализированных онкологических учреждениях (стационары, диспансеры) врачами-специалистами. Поэтому при подозрении на злокачественное новообразование необходимо направить больного к онкологу для консультации и организации специализированной помощи.

Иммуноактивные средства, классификация. Иммуностимуляторы бактериального, животного, растительного происхождения, синтетические препараты, регуляторные пептиды, адаптогены: характеристика, относительная избирательность действия, показания к применению, нежелательные побочные реакции.

Иммуносупрессоры применяют:

1) при аутаиммунных заболеваниях;

2) для предупреж дения реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

Выделяют следующие группы иммуносупрессоров:

1) цитотоксические средства;

2) глюкокортикоиды;

3) средства, ингибирующие образование или действие IL-2:

а) ингибиторы кальцинейрина;

б) ингибиторы трансдукции сигнала с рецепторов IL-2;

4) препараты антитимоцитных антител:

а) препараты поликлональных антител;

б) препараты моноклональных антител.

Цитотоксические среАства

Цитотоксические средства оказывают угнетающее влияние на жизнедеятельность любых клеток. Прежде всего они действуют как цитостатики- подавляют деление быстроделящихся клеток костного мозга, эпителия ЖКТ, половых желез, опухолевых клеток. Применяют цито­ статики в основном при опухолевых заболеваниях (с. 476) . Некоторые цитостатики используют в качестве иммуносупрессоров.

Цитостатики, применя емые в качестве иммуносупрессоров, представлены:

1) алкилирующими средствами;

2) антиметаболитами.

Алкнлнрующне реАства

Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь (сшивку) между нитями ДНК и таким образом нарушают деление клеток. Циклофосфамид (Cyclophosphamide, циклофосфан) - алкилирующее средство, которое часто используют в качестве иммуносупрессора. Препарат назначают внутривенно . Активный метаболит циклофосфамида угнетает лимфоидное и миелоидное кроветворение. Подавляется пролиферация В-лимфоцитов (в большей степени), Т-лимфоцитов и их предшественников. Применяют циклофосфамид при аутаиммунных заболеваниях: системной красной волчанке, ревматомдном артрите, склеродермии, миастении и др.

За счет угнетения клеточного иммунитета циклофосфамид эффективно предупреждает реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов и тка ей . Однако, подавляя миелоидное кроветворение, циклофосфамид может вызывать лейкопению , анемию, тромбоцитопению.

Значительно снижается сопротивляемость организма к инфекциям .

В качестве противоопухолевого средства циклофосфамид применяют при раке легких, молочной железы, лимфогранулематозе, лимфоцитарных лейкозах . Побочные эффекты циклофосфамида: угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения);

• тошнота, рвота, боли в животе, диарея;

• карднотоксическое действие;

• снижение сопротивляемости к инфекциям;

• аменорея, азоспермия, бесплодие;

• нарушения функции печени;

• алопеция (облысение);

• геморрагический цистит).

Для уменьшения токсического действия циклофосфамида на почки и мочевой пузырь назначают месну (Mesna), содержащую сульфгидрильные группы (нейтрализует действие акролеина).

Антнметаболнты

К антиметаболитам относятся азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил и лефлуномид .

Азатиоприн (Azathioprine; имуран) в организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК и РНК. Так как это превращение присходит в начительной степени в лимфаидной системе (лимфоциты не способны использовать готовые пурины и должны их синтезировать), препарат в большей степени угнетает лимфоидное кроветворение и в меньшей - миелоидное . При действии азатиоприна клеточный иммунитет угнетается в большей степени, чем гуморальный.

Азатиоприн применяют в качестве иммуносупрессорного средства при аутаиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит , системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения) .

Побочные эффекты азатиоприна:

• лейкопения, тромбоцитопения;

• снижение сопротивляемости к инфекциям

• диспепсия;

• нарушения функции печени;

• кожные высыпания.

Метотрексат (Methotrexate) - аналог фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и, соответственно, образование пуриновых оснований и синтез ДНК. Метотрексат снижает пролиферацию и активность Т-лимфоцитов, активность макрофагов, высвобождение IL-1 и TNF-a. При применении метотрексатауменьшается уровень IgM в сыворотке крови. Применяют метотрексат в качестве противоопухолевого

В малых дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется приревматомдном артрите, системной красной волчанке. Противовоспалительный эффект не связан с цитотоксическим действием метотрексата и объясняется высвобождением в очаге воспаления аденозина, который снижает адгезию нейтрофилов, уменьшает продукцию нейтрафилами супероксидного анаона и других токсических -радикалов. Метотрексат назначают внутрь.

Побочные эффекты метотрексата:

• анорексия, тошнота, рвота, диарея;нарушение функции печенснижение сопротивляемости к инфекциям;алопеция; лейкопения, анемия, тромбоцитопения;возможен интерстициальный фиброз легких.

Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil)- пролекарство . В организме превращается в микофенолевую кислоту, которая ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, необходимую для синтеза гуанозина. В связи с уменьшением синтеза гуанозиновых нуклеотидов сиижается пролиферация Т- и В-лимфоцитов, продукция Те-лимфоцитов. Препарат оказываетцитостатическое действие на лимфоциты, мало влияя на другие клетки. Поэтому его побочныеэффекты выражены меньше, чем у других цитотостатиков. Назначают микофенолата мофетилвнутрь для предупреждения и лечения реакции отторжения трансплантата почки, при ревматомдном артрите, системной красной волчанке.

Побочные эффекты микофенолата мофетила:

• тошнота, рвота;диарея, боли в животе;лейкопения;вирусные инфекции.

Лефлуномид (Leflunomide) ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу и таким образом нарушает синтез пиримидинов. При этом уменьшается пролиферация В-лимфоцитов и в меньшей степени- Т-лимфоцитов. Применяют лефлуномид внутрь в качестве иммуносупрессор при ревматомдном артрите, системной красной волчанке, миастении.

Побочные эффекты лефлуномида, которые проявляются чаще всего:

•диарея;

•а лопеция.

Глюкокортикоиды- гидрокортизон (Hydrocortisone), преднизолон (Prednisolone), метилпреднизолон (Methylprednisolone), дексаметазон (Dexamethasone) и др. Основная «мишень» иммуносупрессорного действия глюкокортикоидов макрофаги. Глюкокортикоиды снижают фагоцитарную активность макрофагов, их способность обрабатывать и презентировать антиген, проДукцию IL-1 и IL-2, TNF-a, IFN-y, нарушают пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

Глюкокортикоиды нарушают транскрипцию гена IL-2 и за счет этого уменьшают клональную пролиферацию Th. Снижают транскрипцию генов IFN-y, TNF-a, IL-1 и других интерлейкинов, которые регулируют индукторную и эффекторную фазы иммуногенеза.

В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоиды применяют при аутаиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Бехтерева, экземы), а также как вспомогательные средства при пересадке органов и тканей. При трансплантации рекомендуют использовать метилпреднизолон, который не вызывает существенной задержки в организме ионов Na+.

Основные побочные эффекты глюкокортикоидов: ульцерогенное действие, остеопороз, вторичные инфекции (бактериалщые, вирусные, грибковые), катаракта и др. (подробнее см. с. 344).

Средства, ингибирующие экспрессию или действие интерлейкина-2

Интерлейкин-2 (IL-2) продуцируется Th1 и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- лимфоцитов. Увеличивается образование Те- лимфоцитов, которые подавляют жизнедеятельность клеток, зараженных вирусами, опухолевых клеток и клеток пересаженной, чужеродной ткани.

Угнетение образования или действия IL-2 снижает клеточный иммунитет; в частности, препятствует реакции отторжения пересаженной ткани. При этом миелоидное кроветворени практически не изменяется, гуморальный иммунитет угнетается мало и не возникает проблем со вторичными инфекциями.

Ингiбiторы кальцiнейрона

Циклоспорин(Ciclosporin; сандиммун) действует на Th1 и нарушает образование IL-2. В связи с этим избирательно нарушается клеточный иммунитет- образование Те-лимфоцитов. На гуморальный иммунитет циклоспорин влияет в небольшой степени; практически не нарушает миелоидное кроветворение. Поэтому, в отличие от цитостатиков и глюкокортикоидов,циклоспорин не снижает существенно сопротивляемость инфекциям. Механизм действия циклоспорина представляют следующим образом.

Применяют циклоспорин (вводят внутривенно, а затем назначают внутрь) для профилактики реакции отторжения трансплантата при ресадке почек, сердца, печени . Кроме того, циклоспо ин используют при аутаиммунных заболев аниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нефротический синдром, псориаз, миастения, язвенный колит и др.).

Побочны е эффекты циклоспорина:

• выраженные нарушения ункции почек нарушения функции печени;нейротоксичность;повышение артериаль ного давления;гиперкалиемия;гиперурикемия;диспепсия,анорексия .