Обратимые блокаторы холинэстеразы

Обратимые блокаторы(физостигмин, прозерин, пиридостигмин) являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты(H2N — COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение3 — 4 ч.

Третичные амины

· ФИЗОСТИГМИН — эфирN-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;

· ГАЛАНТАМИН(НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;

· АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;

· ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.

Обратимые блокаторы холинэстеразы— третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и

периферических синапсах.

Четвертичные амины

· ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфирN-диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие(получен в Германии в1931г., в1932 — 1935гг. стал применяться для лечения миастении);

· ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более продолжительным эффектом;

· ДИСТИГМИНА БРОМИД(УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

· плохо проникают через мембраны;

· не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;

· слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов(М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев(НH-холинорецепторы);

· значительно улучшают нервно-мышечную передачу(НM-холинорецепторы).

НЕОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений(ФОС). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды(карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества(зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН). Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в1854 г. — на10 лет раньше, чем был выделен физостигмин. Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.

ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются А-эстеразами(параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляют активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстеразы(алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.

Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Н-холиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией(лат. fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ГЛАЗ

Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-холиномиметиков(миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта. Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения(облегчается холинергическая передача в ЦНС).

2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.

3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия(непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), одышка(непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

Заболевания нервной системы

Антихолинэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера(полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера). Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины(прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии.

Миастения— слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание.

Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым Н-холиномиметическим действием(галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.

Атония гладких мышц

Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря ипаралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.