Генерализованная миастения и миастенические синдромы

Генерализованная миастения – аутоиммунное НМЗ, клинически проявляющееся в виде МС и патологической мышечной утомляемости, обусловленными образованием аутоантител к различным антигенным мишеням периферического мышечного аппарата. Антитела поражают структуры постсинаптической мембраны: АЦХ-рецептор, мышечно-специфическую тирозинкиназу, рианодиновый рецептор и др.

Антитела к АЦХ-рецепторам обнаруживаются приблизительно у 80% пациентов с миастенией. У остальных 20%, так называемых серонегативных пациентов, антител к АЦХ-рецепторам нет. Однако, у 70% лиц, относящихся к серонегативным, выявляются антитела к мышечно-специфической тирозинкиназе.

Пусковой механизм для иммунного ответа при миастении неизвестен. У большинства пациентов имеется гиперплазия лимфоидных фолликулов тимуса и тимома, синтезирующая антитела к АЦХ-рецепторам. Полагают, что антитела к вышеуказанным рецепторам продуцируются и в других местах, так как тимэктомия не излечивает пациентов и не защищает от возникновения заболевания. В некоторых случаях выявлено, что антитела, продуцируемые в ответ на микробные антигены, вызывают генерализованную миастению.

Миастенический синдром Ламберта-Итона–приобретенная (иммуноопосредованная) каналопатия. Проявляется сниженным выбросом АЦХ в результате прицельного воздействия аутоантител на пресинаптические потенциалзависимые Ca⁺⁺-каналы и транспортный белок синаптотагмин. Более половины пациентов страдают мелкоклеточным раком легкого.

Несмотря на то, что генерализованная миастения имиастенический синдром Ламберта-Итона–аутоиммунные НМЗ, они имеют несколько различий:

а) цель аутоантител при генерализованной миастении – постсинаптические АЦХ-рецепторы, при синдроме Ламберта-Итона–пресинаптические Ca⁺⁺-каналы и белок синаптотагмин;

б) расстройства вегетативной НС отмечаются только у пациентов с синдромом Ламберта-Итона; (хотя при миастении могут встречаться сходные расстройства, связанные с антихолинэстеразной терапией);

в) в отличие от генерализованной миастении, при синдроме Ламберта-Итона АХП имеют небольшую терапевтическую ценность;

в) увеличение мышечной силы происходит при синдроме Ламберта-Итона после физической нагрузки в результате увеличения выброса АЦХ, при генерализованной миастении восстановление мышечной силы происходит только после отдыха;

г) точная дифференциация заболеваний возможна электромиографическим и биохимическими методами.

Для пациентов с генерализованной миастенией и синдромом Ламберта-Итона характерны слабость и утомляемость экстраокулярной, мимической и бульбарной мускулатуры, реже – жевательных, дыхательных и шейных мышц, а также мышц туловища и конечностей. У пациентов могут возникнуть миастенический, холинергический и смешанный кризы, сопровождающиеся нарушением витальных функций и требующие немедленной многокомпонентной реанимационной помощи.

Тимэктомия, экстракорпоральная иммунокоррекция, применение АХП, глюкокортикоидная и цитостатическая терапия – основные методы лечения, однако, приносящие лишь непродолжительный эффект.

Тщательная предоперационная подготовка пациента заметно снижает частоту послеоперационных осложнений. Она включает в себя обязательную консультацию невропатолога для оценки тяжести состояния и течения болезни, исследование функции дыхательных и бульбарных мышц. Уменьшение ЖЕЛ и дисфункция бульбарных мышц указывают на высокую вероятность продленной ИВЛ в послеоперационный период. Очень важно, чтобы анестезиолог был осведомлен о сочетании миастении с другими аутоиммунными состояниями, особенно с заболеваниями щитовидной железы.

Перед операцией необходимо продолжение антихолинэстеразной (например, пиридостигминовой) и иммуносупрессорной терапии, проведение (при необходимости) плазмафереза, прогнозирования и минимизации послеоперационной продленной ИВЛ.

Премедикация допускается, если у пациента адекватный дыхательный резерв. Утром перед хирургическим вмешательством отменяют прием АХП, так как они влияют на метаболизм деполяризующих и недеполяризующих МР. Пациентам, получающим кортикостероиды, перед индукцией анестезии необходимо введение плановой дозы стероидных препаратов.

Проведение хирургических вмешательств у пациентов с миастенией возможно в условиях ингаляционной, внутривенной и регионарной анестезии. Несмотря на то, что миоплегия может быть обеспечена мощными ИА без МР, восстановление НМП при данной технике анестезии бывает длительным. Пациенты наиболее чувствительны к действию галотана и изофлюрана. ТВА с пропофолом и опиоидами – оптимальная альтернатива ингаляционной анестезии. Сочетание внутривенной и эпидуральной анестезии позволяет обеспечить наибольшую безопасность больного в периоперационный период. РА успешно применяется для анальгезии в родах и при кесаревом сечении.

Имеющаяся резистентность к сукцинилхолину обусловлена уменьшением количества АЦХ-рецепторов в синапсе. После плазмафереза в предоперационный период активность псевдохолинэстеразы уменьшается, что влечет за собой потенцирование действия мивакуриума и сукцинилхолина с развитием «двойного блока». Также при пиридостигминовой терапии изменяется мышечный ответ на действие МР. Продлевается эффект сукцинилхолина и мивакуриума, чувствительность к недеполяризующим препаратам уменьшается.

Пациенты с генерализованной миастенией очень чувствительны к недеполяризующим МР, а при синдроме Ламберта-Итона повышенная чувствительность отмечается и к деполяризующим и недеполяризующим МР, что не является противопоказанием к их применению. При осторожном титровании и электрофизиологическом контроле НМП недеполяризующие препараты могут обеспечить управляемую миоплегию.

Для недеполяризующих МР характерно более быстрое начало действия и длительная продолжительность действия. Необходимая доза зависит от сродства молекулы МР к АЦХ-рецептору и степени тяжести миастении. Интубацию трахеи можно провести без использования МР, но если они применяются, необходим тщательный контроль НМП.

МР длительного действия противопоказаны, а препараты средней продолжительности действия − атракуриум и цисатракуриум − целесообразно вводить в низких дозах (например, 10-20% от интубационной дозы) под АКЦ-контролем. Сочетание рокурониума бромида с селективным антидотом сугаммадексом позволяет контролировать нейромышечную функцию пациента даже при миастеническом кризе.

После хирургических вмешательств все пациенты с генерализованной миастенией и миастеническими синдромами должны находится в ОРИТ с обязательным нейромышечным контролем. В послеоперационный период МС необходимо дифференцировать с остаточным действием МР, анальгетиков, седативных средств и некоторых препаратов, влияющих на НМП (таблица 4).

Таблица 4

Препараты, потенцирующие мышечную слабость при генерализованной миастении

Миорелаксанты

Антибиотики (аминогликозиды, полимиксин, ципрофлоксацин)

Преднизолон

Хлорохин (противопротозойное, противомалярийное средство)

β-адренергические антагонисты

Препараты магния

Антагонисты кальциевых каналов

Внутривенные йодсодержащие контрастные вещества

В послеоперационный период часто наблюдается слабость орофарингеальных мышц, сохраняется риск угнетения дыхательной функции, аспирации желудочного содержимого в дыхательные пути с последующим возникновением тяжелой аспирационной пневмонии.

Миастенические синдромы, вызываемые лекарственными препаратами, нередки в клинической практике (таблица 5). При лечении тетрациклином, полимиксином, аминогликозидами и некоторыми другими антибактериальными препаратами, антиаритмическими средствами (новокаинамид, хинидин), β-адреноблокаторами (анаприлин, эсмолол), фенотиазином, триметафаном, препаратами лития, магния и другими средствами снижается безопасный порог НМП. Иммунодепрессант пеницилламин вызывает аутоиммунную миастению у небольшого числа пациентов, получающих этот препарат по поводу других аутоиммунных заболеваний. Если прекратить применение препарата, признаки миастении постепенно исчезают.

Таблица 5

Применение лекарственных средств при миастенических синдромах

Группа лекарственных препаратов	Препараты, усиливающие мышечную слабость	Безопасные препараты
Антимикробные препараты	Аминогликозиды, полимиксин В, колистин, тетрациклин, линкомицин, клиндамицин, пенициллин, ампициллин, ципрофлоксацин, сульфаниламиды, хлорохин	Цефалоспорины, левомицетин, рифампицин, нитрофураны, хилоны/фторхинолоны (налидиксовая кислота), изониазид
Антиэпилептические препараты	Триметин, дифенин, барбитураты, карбамазепин, бензодиазепины в высокой дозе	Препараты вальпроевой кислоты, гексамидин
Психотропные препараты	Нейролептики (аминазин, бензодиазепины в высокой дозе, препараты лития), амитриптилин	Тиоридазин (сонапакс), бензодиазепины в малых дозах
Гормональные препараты	Кортикостероиды, препараты АКТГ, оральные контрацептивы, окситоцин, гормоны щитовидной железы
Кардиологические препараты	β-адреноблокаторы, хинидин, лидокаин, новокаинамид, антагонисты кальция, ганглиблокаторы, гуанетидин	Дигоксин, резерпин, метилдопа, спиронолактон, триамтерен
Анальгетики, противоспалительные препараты	Производные морфина, хинин, пеницилламин	Ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пентазоцин, соли золота
Другие препараты	Миорелаксанты, препараты магния, йодсодержащие контрастирующие средства, антациды, слабительные, внутривенные токолитики

Миотонические расстройства

Миотонии – группа наследственных каналопатий, проявляющихся замедленным расслаблением мышц. Наиболее распространены следующие формы миотоний: дистрофическая миотония, миотонии Томсена и Беккера, миотонии ионных каналов, некоторые другие редко встречающиеся нарушения.

Дистрофическая миотония – часто встречающаяся форма мышечной дистрофии взрослых. Проявляется миотонией, прогрессивной миопатией, инсулинорезистентностью, нарушениям сердечной проводимости, нейропсихическими нарушениями, катарактой, атрофией яичек. У пациентов высокий риск развития дыхательных осложнений вследствие частых аспираций в трахеобронхиальное дерево, также нарушений сердечной деятельности. Для дистрофических пациентов характерны гипертрофия языка, задержка опорожнения желудка с риском аспирации и пневмонии, контрактуры, деформации позвоночника. В предоперационный период необходимо тщательное исследование дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

Миотонии Томсена и Беккера – схожие по клинической картине формы врождённой миотонии. Заболевания возникают при мутациях гена, отвечающего за потенциалзависимые Cl^--каналы в поперечно-полосатых мышцах. Нарушается проводимость ионов Cl^- в клетку, что ведет к повышенной возбудимости мышечной мембраны и мышечной ригидности. МА и антиаритмические средства, являясь блокаторами Na⁺-каналов и уменьшая возбудимость мембраны клетки, способствуют развитию мышечной ригидности.

Миотония характеризуется медленным началом движения мышц и отсроченным расслаблением после произвольного сокращения. Улучшение состояния наблюдается при постоянной физической активности (феномен разминки).

Рецидив и усугубление миотонии могут быть вызваны холодом, дрожью, диатермией, в результате введения сукцинилхолина и АХП, в ответ на прямое хирургическое вмешательство на мышцах, при беременности. При этом, недеполяризующие МР не эффективны в снижении миотонического ответа. Считается, что есть риск развития злокачественной гипертермии у пациентов с миотонией. Поэтому, во время анестезии следует избегать применения сукцинилхолина и ИА, при этом ЭА является безопасной альтернативой общему обезболиванию.

Мутации в потенциалзависимых Na⁺-каналах скелетных мышц ответственны за развитие гиперкалиемического периодического паралича, врожденной парамиотонии Эйленбурга, калий-отягощенной миотонии, схожих по клинической картине. Мутантные каналы поддерживают постоянный поток ионов Na⁺, приводя к длительной деполяризации мембраны, ее десенсибилизации (или инактивации) и параличу.

Заболевания характеризуются эпизодами МС, связанной с гиперкалиемией, с проявлениями миотонии в период ремиссии. Замечено, что дыхательные и сердечная мышцы не вовлекаются в процесс, вероятно, из-за отличительных особенностей Na⁺-каналов этих мышц. Приступы паралича являются частыми и краткими, возникают при отдыхе после физических нагрузок, приема пищевых продуктов с высоким содержанием К⁺ или при введении препаратов калия. Низкая температура окружающей среды, эмоциональное напряжение, беременность провоцируют возникновение и усугубляют течение приступов. Уровень содержания K⁺ в сыворотке крови может возрастать до 5-6 ммоль/л.

В предоперационный период необходимо добиться снижения уровня К⁺ в крови. Эффект достигается введением глюкозы, безкалиевых инфузионных растворов, поддержанием нормотермии. Данные меры существенно облегчают анестезиологическое ведение пациентов. Также диуретическая терапия уменьшает частоту и тяжесть приступов. Лечение гиперкалиемии включает в себя респираторную поддержку в режиме гипервентиляции, внутривенное введение хлорида кальция, бикарбоната натрия, концентрированных растворов глюкозы с инсулином. При необходимости проведения интраоперационной гемотрансфузии эффективно и безопасно переливание отмытых эритроцитов.

Рекомендуется ТВА с пропофолом, который действует на нормальные и мутантные потенциалзависимые Na⁺-каналы, а также СА. Cукцинилхолин и АХП противопоказаны в связи с риском гиперкалиемии и развития миотонической реакции, миорелаксация достигается введением недеполяризующих препаратов.

В течение всего периоперационного периода все усилия должны быть направлены на поддержание нормальной температуры тела, электролитного баланса и КОС пациента.

Гипокалиемический периодический паралич – результат мутации в генах потенциалзависимых Ca⁺⁺- и Na⁺-каналов скелетных мышц. Характеризуется эпизодической МС и гипокалиемией при приступах, обусловленной перераспределением K⁺ из внеклеточного пространства во внутриклеточное.

В отличие от гиперкалиемического варианта, при гипокалиемическом параличе миотония не наблюдается. Возможно развитие желудочковых аритмий во время приступов, которые провоцируются гипотермией, приемом углеводной пищи, гиперинсулинемией, активной физической нагрузкой. Данные нарушения купируются введением препаратов калия.

В премедикации с целью купирования предоперационного стресса рекомендуется применение седативных средств, например, бензодиазепинов в принятых фармакопейных дозах. Нейроаксиальная анестезии – безопасная альтернатива общей анестезии у данного контингента пациентов. Также отмечается, что при проводниковой анестезии (подмышечная, межреберная блокады) снижается уровень К⁺ в крови, в среднем, на 0,3-0,7 ммоль/л. Во время общей анестезии миоплегия обеспечивается введением деполяризующих и недеполяризующих МР, у пациентов отмечается нормальный ответ на сукцинилхолин. Как и при всех каналопатиях, в периоперационный период обязателен периодический контроль водно-электролитного баланса и КОС.