Синтетические гипогликемизирующие средства. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты. Лечение гипогликемической комы.
Это лекарственные препараты, которые применяют для снижения содержания глюкозы в крови и коррекции нарушений метаболизма при сахарном диабете.
Основным патогенетическим механизмом сахарного диабета является частичное или полное снижение секреции инсулина – гормона β-клеток островков поджелудочной железы.
Выделяют 2 основных типа сахарного диабета:
Тип 1. Инсулин-зависимый СД
Тип 2. Неинсулин-зависимый СД
Тип 1 СД
Возникает у детей и молодых людей. Его развитие связано с разрушением β-клеток поджелудочной железы и полным прекращением выделения инсулина.
Единственный способ лечения при СД 1-го типа – заместительная терапия инсулином.
Тип 2 СД
Встречается чаще у тучных людей после 30-40 лет. Патогенез СД 2-го типа связан с относительным снижением выделения инсулина и способности тканей поглощать глюкозу. При таком диабете эффективен не только инсулин, но и стимуляторы его выделения или гипогликемические средства.
Гипогликемические средства
Это лекарственные препараты, которые применяют только при сахарном диабете 2-го типа.
К ним относят:
Производные сульфонилмочевины
Толбутамид
Глибенкламид
Производные бигуанида
Метформин
Буформин
Производные сульфонилмочевины
Толбутамид
Препарат 1-го поколения.
Вводят внутрь.
Всасывается в ЖКТ.
Метаболизируется в печени.
Выводится с мочой.
Механизм гипогликемического действия
1. Блокирует АТФ-зависимые К+-каналы β-клеток поджелудочной железы. Увеличивает выделение инсулина.
Повышает чувствительность тканей к инсулину.
Форма выпуска
Tolbutamid
Синоним: Butamidum
Таблетки 500 мг
Внутрь за час до еды 2 раза в день
Глибенкламид
Препарат 2-го поколения.
Сходен с толбутамидом.
Отличие: большая активность и длительность действия.
Форма выпуска
Glibenclamide
Синоним: Maninil
Таблетки 1,75 - 3,5 - 5 мг
Внутрь за 30 минут до еды 1 раз в день.
Толбутамид и особенно глибенкламид при некорректном дозировании и диетических нарушениях могут вызывать гипогликемическую кому. В этих случаях необходимо в/в введение глюкозы.
Производные бигуанида
Метформин
Вводят внутрь.
Всасывается в ЖКТ.
Биодоступность около 50%. Выводится почками путем канальцевой секреции до 90% в течение суток в неизмененном виде.
По механизму действия отличается от производных сульфонилмочевины.
Он не увеличивает выделение инсулина.
Снижение уровня глюкозы в крови связано с его способностью снижать образование глюкозы в печени.
Кроме того, метформин активирует поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью. Увеличение распада глюкозы в мышцах иногда приводит к накоплению молочной кислоты и развитию ацидоза.
Форма выпуска
Metformin
Синоним: Glucophage
Таблетки 250-500 мг
Внутрь 2 раза в день во время еды
Буформин
По фармакологическим свойствам и применению сходен с метформином.
Форма выпуска
Buformin
Синоним: Adebit
Таблетки по 50 мг
Внутрь 2 раза в день во время еды
Препараты женских половых гормонов. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Антиэстрогенные средства . Применение.
Эстрогенные средства.
Классификация эстрогенных средств:
I. Естественные (природные) эстрогены:
1. неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол;
2. конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.
II. Синтетические средства с эстрогенной активностью:
1. стероидной структуры: этинилэстрадиол, местранол;
2. нестероидной структуры: диэтилстильбэстрол.
Механизм действия эстрогенов. Эстрогены легко проникают через мембрану клеток-мишеней в цитоплазму, где активируют специфические цитозольные эстрогеновые рецепторы (ER). Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов:
· ERa - расположены на органах репродуктивной системы, клетках гипоталамуса и гипофиза, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов.
· ERb - расположены на клетках яичников, простаты, легких, сосудов, мозга.
При взаимодействии с эстрогенами рецепторы объединяются в пары E-ER/ER-E и получившийся комплекс может связаться с рецепторной последовательностью нуклеотидов в ДНК: GGTCAxxxTGACC. После того, как димерный комплекс эстрогеновых рецепторов свяжется с ДНК к нему присоединяются особые белки ко-активаторы (SRC-1 и СВР). Эти белки обладают ацетилазной активностью и способны ацетилировать гистоновые белки.
Гистоновые белки образуют особые сферические комплексы – нуклеосомы, на которые накручена спираль ДНК. При ацетилировании нуклеосома распадается и спираль ДНК разворачивается, открывая гены для начала процесса транскрипции.
Физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов. Все эффекты эстрогенов можно разделить на 3 большие группы:
А. Влияние на половое созревание. Эстрогены необходимы для нормального полового созревания у женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков (развитие молочных желез, оволосение лобка и подмышек, гинекоидный тип распределения жира и женское телосложение).
В. Влияние на менструальный цикл и эндометрий. Эстрогены РИНиучастие в регуляции циклических изменений, которые происходят в репродуктивной системе женщин детородного возраста. Наиболее важна их роль в первую половину менструального цикла (фолликулиновую фазу):
· Эстрогены лидирующего фолликула тормозят созревание других фолликулов (т.к. снижают синтез и выделение ФСГ в гипофизе). Поэтому в яичнике за каждый цикл созревает только одна или две яйцеклетки.
· Продукция эстрогенов в первую половину цикла стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия после предшествующей менструации.
· Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к прогестерону, которые необходимы для нормального протекания второй половины цикла (лютеиновой фазы).
· Эстрогены стимулируют синтез ЛГ и снижают его выделение из гипофиза. В итоге к концу первой фазы цикла в гипофизе накапливается большое количество ЛГ и его выброс обеспечивает пусковой сигнал для начала овуляции.
· Эстрогены снижают вязкость шеечной слизи и облегчают проникновение сперматозоидов в матку в периовуляторный период (т.е. способствуют оплодотворению).
· Во время беременности эстрогены обеспечивают рост мускулатуры матки (миометрия), подготавливая ее к изгнанию плода.
С. Метаболические эффекты эстрогенов. Это самая обширная группа эффектов эстрогенов (см. таблицу 1).
Таблица 1. Метаболические эффекты эстрогенов.
| Орган или система | Вызываемый эффект |
| Костная ткань | · Закрытие зон роста костей у мужчин и женщин. Прекращение пубертатного скачка роста. · Активация остеобластов: повышается синтез коллагена I типа, Са2+-связывающих белков (остеопонтина, остеонектина), щелочной фосфатазы, ростовых факторов костной ткани: IGF-I, TGFb. · Угнетаются остеокласты: увеличивается синтез, факторов тормозящих тормозящих их функцию (OPG) и снижается синтез факторов, которые стимулируют эти клетки (IL-1,6 и TNFa) |
| Печень | Повышается синтез транспортных белков трансферрина, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина, секс-глобулина. |
| Сердечно-сосудистая система | · Увеличивается синтез проренина, АПФ, эндотелина-1 и рецепторов к ангиотензину ATI-рецепторов. · Активируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS), которая обеспечивает синтез NO, увеличивается продукция PgE2. · Задержка жидкости в тканях, развитие отека. |
| Кровь | · Увеличивается синтез факторов свертывающей системы: II, VII, IX и X. · Снижается синтез факторов противосвертывающей системы: протеинов С и S, антитромбина III. |
| Обмен липидов | · Увеличивают концентрацию ТГ и снижают Хс. · Снижают уровень атерогенных ЛПНП и липопротеина (а), повышают уровень антиатерогеннных ЛПВП |
| ЖКТ | Ослабляют моторику кишечника как за счет прямого влияния, так и путем повышения тонуса симпатической нервной системы. |
| ЦНС | Определяют поведенческие реакции и либидо у мужчин и у женщин. |
Показания для применения чистых эстрогенов:
1. Лечение первичного гипогонадизма и аменореи. Эстрогены используют как средства заместительной терапии с 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков, становления менструального цикла, оптимального роста. Лечение чистыми эстрогенами продолжают до завершения пубертата (14-16 лет).
2. Андрогензависимые формы рака – рак предстательной железы у мужчин и рак молочной железы у женщин старше 60 лет. Обе этих формы рака характеризуются наличием на опухолевых клетках большого количества андрогеновых рецепторов, поэтому мужские половые гормоны выполняют для них функции факторов роста. Эстрогены в высоких концентрациях способны связаться с андрогеновыми рецепторами и сделать их недоступными для андрогенов.
3. Атрофический кольпит и вульвовагинит у женщин в менопаузе. При угасании функции яичников недостаток гормонов приводит к нарушению трофики половых путей, исчезновению нормальной флоры влагалища и колонизации его условнопатогенными микроорганизмами. Все это сопровождается весьма болезненными ощущениями (сухость влагалища, опущение органов малого таза, недержанием мочи, жжением при мочеиспускании). В данном случае эстрогенные средства применяют местно.
Нежелательные эффекты эстрогеновой терапии:
1. Длительное лечение эстрогенами у женщин до менопаузы увеличивает в 1,25 раз риск развития карциномы матки и молочных желез. Это связано с тем, что эстрогены стимулируют пролиферативные процессы в этих органах. Введение в схемы приема эстрогенов гестагенных соединений позволяет снизить риск развития рака до общепопуляционного.
2. Отеки и артериальная гипертензия.
3. Тошнота, рвота, анорексия.
4. Увеличение и нагрубание молочных желез, гиперпигментация кожи сосков и половых органов, увеличение образования влагалищного секрета.
5. Изменение психики: мигрени, головокружения, изменение либидо.
6. Тромбоэмболические осложнения (прием эстрогенов в 3 раза увеличивает риск их развития).
7. Холестаз и холестатическая желтуха.
8. Феминизация у мужчин (проявляется снижением либидо, ростом молочных желез, пигментацией сосков, уменьшением яичек в размере, гинекоидным типом распределения жира).
Природные эстрогены. В настоящее время природные эстрогены получают из мочи жеребцов. Это связано с тем, что в их организме эстрогены образуются в количествах больших, чем у всех других видов млекопитающих, в том числе даже больших, чем у беременных женщин или беременных кобыл.
Эстрон (Estrone, Folliculine). По активности эстрон уступает эстрадиолу и оказывает меньшее чем он воздействие на органы репродуктивной системы. Однако, он оказывает выраженное метаболическое действие и по величине этого эффекта не уступает эстрадиолу.
Применяют внутримышечно по 0,5-2,0 г/сут (5.000-20.000 ЕД) 1 раз в день.
ФВ: масляный раствор 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 5.000 и 10.000 ЕД соответственно).
Эстриол (Estriol, Ovestin). По активности эстриол уступает другим эстрогенным гормонам. Оказывает влияние преимущественно на органы репродуктивной системы, практически не оказывает метаболического действия. Эстриол обладает короткой продолжительностью действия, поэтому если его применяют не чаще 1 раза в сутки он не оказывает существенного влияния на пролиферацию эндометрия и не повышает риск развития карциномы матки и влагалища.
Применяют эстриол главным образом для лечения атрофических кольпитов и вульвовагинитов. Таблетки используют внутрь в первые 2 недели по 4-8 мг/сут в 1 прием, после чего дозу снижают до 0,25-1,0 мг/сут. Суппозитории и крем в первые 2 недели используют по 0,5 мг/сут ежедневно, а затем переходят на поддерживающую терапию по 0,5 мг 2 раза в неделю.
ФВ: таблетки по 0,001 и 0,002; крем вагинальный 15,0 (á 1,0 – 0,001); супп. вагин. 0,0005
Эстрадиола валерат (Estradiol valerate, Proginova, Premarine). Эстрадиол является самым активным из естественных эстрогенов. Однако, его нельзя вводить внутрь, поскольку он практически полностью инактивируется сразу после всасывания при первом прохождении через печень. В медицинской практике чистый эстрадиол применяют либо местно в виде специального геля, либо вводят чрезкожно, при помощи специальных пластырей.
Эстрадиола валерат является эфиром природного эстрогена эстрадиола. Сохраняет высокую активность чистого эстрадиола. В то же время, за счет конъюгации с валериановой кислотой не инактивируется печенью при первом прохождении и действует несколько дольше последнего. Монопрепараты эстрадиола широко применяются для лечения первичного гипогонадизма и аменореи (по 2-4 мг/сут в виде 21 дневных циклов с недельными перерывами во время которых назначают гестагены).
ФВ: таблетки по 0,625 и 1,25 мг; драже по 2 мг.
Эстрадиола валерат широко применяется в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах, предназначенных для проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в перименопаузе и постменопаузе.
Синтетические эстрогены.
Этинилэстрадиол (Ethinylestradiol, Microfollin forte). Синтетический эстроген, по активности в 10-20 раз превосходит эстрадиол. Применяется не только как монопрепарат, но и в составе комбинированных оральных контрацептивов.
Применение и дозирование: При гипогонадизме и аменорее этинилэстрадиол назначают по 20-100 мкг/сут в виде 20 дневных циклов с последующим 5-7 дневнфм перерывом, во время которого назначают гестагены. При раке простаты применяют по 50-100 мкг 3 раза в день.
ФВ: таблетки по 0,05 мг.
Местранол (Mestranol). Синтетический эстроген, по активности в 5 раз превосходящий эстрадиол. По остальным фармакологическим свойствам идентичен этинилэстрадиолу. Используется главным образом как компонент оральных контрацептивов: норинил, орто-новум, овулен, генора и др. В настоящее время применяется достаточно редко.
Диэтилстильбэстрол (Diethylstilbestrol). Синтетический эстроген нестероидной структуры. Пространственная конфигурация транс-формы диэтилстильбэстрола такова, что она напоминает скелет молекул эстрогенов. По силе действия диэтилстильбэстрол эквивалентен эстрадиолу, но он не теряет своей активности при пероральном приеме и может назначаться внутрь. В отличие от эстрадиола обладает более длительным действием.
В 1971 г были опубликованы результаты исследования, в котором сообщалось, что назначение диэтилстильбэстрола беременным женщинам с недостаточностью фолликулиновой фазы цикла и гипогонадизмом приводило к развитию у дочерей этих женщин аденокарциномы влагалища и шейки матки. Вероятно, это было связано с тем, что диэтилстильбэстрол не способен метадолизироваться в организме плода. Несколько позже в 1985 г было показано, что частота такой формы рака составляет всего 1:1000, что слишком мало для доказательств несомненной его связи с приемом диэтилстильбэстрола. Тем не менее, в настоящее время прием диэтилстильбэстрола разрешен исключительно (!) с целью лечения рака молочной железы у женщин старше 60 лет в дозах 60 мг 1 раз в день внутримышечно.
ФВ: раствор масляный 3% в ампулах по 1 мл.