Диуретики. Определение. Классификация. Механизм действия диуретиков. Применение. Побочные эффекты.

Мочегонными или диуретическими средствами называют лекарственные средства, которые при введении в организм увеличивают образование мочи почками. Мочегонные средства применяют, главным образом, для выведения из организма избыточного количества воды и устранения отеков различного происхождения. Использовать диуретики для восстановления функции почек при хронической почечной недостаточности – невозможно, так как это заболевание обусловлено гибелью нефронов, а не нарушением их функции.

Различают следующие группы мочегонных средств:

I. Средства, действующие в области проксимальных извитых канальцев:

· ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид, дорзоламид

II. Средства, действующие в области восходящей части петли Генле (петлевые диуретики):

· ингибиторы Na⁺,K⁺,2Cl^--котранспортера: фуросемид, торасемид, кислота этакриновая

III. Средства, действующие в области дистальных извитых канальцев:

· ингибиторы Na⁺,Cl^--котранспортера (тиазиды и тиазидоподобные диуретики): гидрохлоротиазид, циклопентиазид, хлорталидон, индапамид

IV. Средства, действующие в области собирательных трубочек:

· К⁺-сберегающие диуретики:

a. антагонисты альдостерона: спиронолактон;

b. ингибиторы Na⁺-каналов: триамтерен

· антагонисты АДГ: лития карбонат, демеклоциклин;

V. Средства, действующие на всем протяжении нефрона:

· осмотические диуретики: маннитол

Иногда диуретики по первичному механизму действия разделяют на 2 большие группы:

· Аквауретики – диуретики, которые увеличивают объем отделяемой мочи, за счет воздействия на транспорт воды и лишь вторично нарушая абсорбцию солей. В данную группу относят осмотические диуретики и антагонисты АДГ.

· Салуретики – диуретики, которые первично нарушают реабсорбцию солей, а изменение реабсорбции воды происходит как следствие этого процесса (вторично). В данную группу относят все остальные группы диуретических средств.

Диуретики для лечения АГ начали использоваться с 60-х годов. Механизм гипотензивного действия сводится к:

- уменьшению объема циркулирующей крови (ОЦК)

- снижению содержания натрия в стенках сосудов (увеличивает их просвет из-за снижения набухания и реакции на норэпинефрин и ангиотензин II (АII).

По величине Т-50 различают диуретики короткого действия (фуросемид), средней длительности (гидрохлортиазид) и длительного действия (индапамид). По ряду параметров фуросемид Т-50 6 ч., сильнее других активирует ЮГА, не уменьшает ГЛЖ) не соответствует клинико-фармакологическим требованиям, предъявляем ПГС.

Фуросемид может назначаться для купирования гипертонического криза или для коррекции задержки жидкости, вызванной другими ПГС. Эталонным ПГС из группы диуретиков является индапамид (арифон, индап, лексоприд). В первоначальных сообщениях диуретический эффект у этого препарата отрицался, но все же он наблюдается в умеренной степени и не более недели. В отличии от гидрохлортиазида индапамид дополнительно снижает уровень ионнообменного кальция в гладкой мускулатуре резистивных сосудов, что еще в большей степени уменьшается ОПСС. Гидрохлортиазид действует на нефрон после macula densa (плотное пятно, химический центр регуляции активности или синтеза ренина) и в связи с этим в меньшей степени активирует ЮГА чем фуросемид. Суточная доза обычно 12,5-25 мг (реже 50 мг) и принимается в один или два приема (утром и днем). Индапамид по 1,5 мг один раз в сутки утром.

Переносимость диуретиков хорошая. ПЭ обычно дозозависимые. Могут вызвать гипокалиемию, чрезмерное снижение АД, обострение подагры, реже импотенцию, аллергические кожные реакции. Появились сообщения об увеличении риска онкозаболеваний почек при длительном применении диуретиков.

На примере фуросемида. ФЭ:

1. Диуретический эффект. Фуросемид увеличивает эксткрецию с мочой до 15-20% профильтровавшегося Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca²⁺ и Mg²⁺. В значительно меньшей степени увеличивается экскреция H⁺, HCO₃^- и H₂PO₄^-. Диуретический эффект фуросемида достаточно мощный и при его приеме объем мочи может увеличиваться до 10 л/сут и более. Начало действия достаточно быстрое – в пределах 2-5 минут при внутривенном введении, 10-20 мин при внутримышечном и 20-40 минут при приеме внутрь. После однократного применения сохраняется 3-6 ч. Диуретический эффект фуросемида сохраняется даже при глубоком нарушении функции почек (на 90-95%) и минимальных значениях клубочковой фильтрации (5-10 мл/мин).

2. Нормализация почечной гемодинамики. Фуросемид стимулирует образование PgE₂ и PgI₂ в почках и улучшает почечный кровоток, особенно в глубоких отделах коры и мозгового вещества почки.

3. Гипотензивный эффект. Уровень диастолического давления определяется в основном тонусом сосудов и количеством циркулирующей крови. Фуросемид вызывает расширение сосудов преимущественно венозного звена (это связано с увеличением синтеза PgE₂ и PgI₂ в их эндотелии). В итоге системное артериальное давление понижается. Кроме того, под влиянием фуросемида снижается объем циркулирующей крови, который также может обуславливать поддержание АД на повышенном уровне.

4. За счет расширения венозных сосудов фуросемид вызывает депонирование крови в венах и возврат ее к сердцу во время диастолы падает. Т.о. снижается преднагрузка на миокард и работа сердца облегчается.

5. Фуросемид понижает выделение в мочу мочевой кислоты и повышает ее количество в организме. У лиц с предрасположенностью к подагре или скрытым течением этого заболевания прием фуросемида может спровоцировать острый приступ подагры.

Показания для применения:

1. Купирование гипертонических кризов при артериальной гипертензии. Поскольку гипотензивное действие фуросемида достаточно мощное и проявляется быстро его используют при лечении гипертонических кризов. При кризах I порядка его можно применять внутрь по 40-80 мг, а при кризах II порядка – вводить в той же дозе внутримышечно или внутривенно. Однако, для длительного лечения гипертензии применять фуросемид нерационально – резкое снижение ОЦК и расширение сосудов, которое он вызывает, приводит к рефлекторной активации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой гормональной оси, что в конечном итоге ограничивает гипотензивный эффект фуросемида при длительном применении.

2. Лечение острой сердечной недостаточности (кардиального отека легких) и отека мозга. При острой левожелудочковой недостаточности под влиянием фуросемида удается снизить ОЦК. Это с одной стороны уменьшает работу, которую необходимо совершить миокарду, чтобы перекачать кровь из малого круга кровообращения в большой. С другой стороны – снижение ОЦК и дилятация сосудов малого круга кровообращения приводят к тому, что давление в сосудах малого круга снижается и прекращается выход жидкой части крови в ткань легкого и нарастание отека прекращается. При отеке мозга применение фуросемида также позволяет добиться снижения скорости нарастания отека за счет падения ОЦК и снижения давления во внутричерепных сосудах. Фуросемид при этих состояниях вводят внутривенно в дозе 80-120 мг.

3. Тяжелые формы хронической застойной сердечной недостаточности (IIБ-III степени) до ликвидации массивных отеков. В данной ситуации применение диуретиков из других групп не позволяет добиться желаемого эффекта, т.к. имеются массивные отеки внутренних органов и абсорбция диуретиков из ЖКТ нарушена. После ликвидации тотального отека продолжать применение фуросемида нецелесообразно, так как дальнейшее снижение объема жидкости в организме приведет к рефлекторной гиперактивации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой оси (а у пациентов с сердечной недостаточностью их активность и так изначально повышена). Эффективная доза фуросемида у больных хронической сердечной недостаточностью может составлять 120-240 мг/сут, а при сильных отеках увеличиваться до 500-700 мг/сут (используют внутривенный путь введения).

4. Острая почечная недостаточность (ОПН). Петлевые диуретики увеличивают ток мочи, восстанавливают нарушенную экскрецию ионов калия. В ряде случаев (при отравлении нефротропными ядами) это позволяет «промыть» канальцы почек. Т.о. фуросемид укорачивает продолжительность олигоурической стадии ОПН и способствует ее прерходу в полиурическую стадию, что несколько облегчает состояние пациента. Следует, однако, отметить, что фуросемид не укорачивает общую продолжительность ОПН, а лишь изменяет соотношение ее фаз в благоприятную для пациента сторону. Эффективная доза фуросемида составляет 500-700 мг/сут (до 1000 мг/сут).

5. Лечение гиперкалиемии. За счет увеличения экскреции калия фуросемид может улучшить состояние пациента. Следует помнить, что вместе с ионами калия фуросемид вызывает потери организмом воды, так что при этом параллельно со снижением уровня К⁺ будет происходить падение ОЦК и общая концентрация ионов калия существенно не изменится. Для того, чтобы избежать нежелательного концентрирования ОЦК при лечении гиперкалиемии фуросемид назначают на фоне одновременной инфузии физиологического раствора.

6. Лечение гиперкальциемии (эссенциальной или обусловленной гипертиреозом, остеолитической формой остеосаркомы, D-гипервитаминозом). В виду изложенных выше соображений при лечении гиперкальциемии фуросемид следует вводить на фоне адекватного восполнения жидкости физиологическими раствором.

7. Устранение отеков при циррозе печени. Следует помнить, что механизм отека при циррозе печени достаточно сложен и обусловлен, вероятно, сочетанием повышенной сосудистой проницаемости, снижением онкотического давления плазмы и гиперальдостеронизмом. Все эти факторы делают отеки, которые развиваются при циррозе печени весьма устойчивыми к терапии и часто требуют сочетанного назначения фуросемида с другими группами диуретиков.

8. Лечение интоксикации солями иода, брома и фтора. Все эти анионы реабсорбируются в толстом отделе восходящего колена петли Генле. Фуросемид нарушает эти процессы и оказывает выраженный терапевтический эффект при отравлении данными солями. Во избежание нежелательных потерь ионов натрия и хлора одновременно с фуросемидом рекомендуют проводить инфузию физиологического раствора.

НЭ:

· Гипокалиемический метаболический алкалоз. Петлевые диуретики нарушают реабсорбцию ионов натрия в области восходящего колена петли Генле и в результате этого количество ионов натрия, поступающего в собирательные трубочки увеличивается. Избыток натрия способствует обмену его на ионы калия и протоны водорода, что вызывает гипокалиемию и алкалоз. Этот нежелательный эффект может быть предупрежден назначением пациенту препаратов солей калия и ацетазоламида.

· Ототоксическое действие. Возникает при приеме больших доз фуросемида и усиливается у пациентов с исходно нарушенной функцией почек или при сочетании с другими ототоксическими средствами (аминогликозидные антибиотики). Полагают, что это действие связано с нарушением электролитного состава эндолимфы внутреннего уха.

· Гиперурикемия и провокация скрыто протекающей подагры. Этот эффект связан с нарушением экскреции уратов при повторных приемах фуросемида.

· Артериальная гипотензия, ортостатический коллапс.

· Обезвоживание организма (дегидратация) со сгущением крови и повышением риска развития тромбозов.

· Гипонатриемия. Связана с потерей ионов натрия с мочой. Следует помнить, что быстрая коррекция гипонатриемии может представлять для организма не меньшуюю опасность, чем низкий уровень ионов натрия. При быстром повышении содержания ионов натрия в организме возникает разрушение миелина оболочек нервных волокон и дегенерация (вакуолизация) аксонов. Наиболее сильные поражения возникают в области Варолиева моста и проявляются развитием деменции, признаками эцефалита. Максимальная скорость коррекции гипонатриемии 12 ммоль/л в сутки (нормальные значения содержания натрия 135-150 ммоль/л, т.е. при гипонатриемии в 110 ммоль/л на коррекцию следует отвести не менее 2 суток).

· Аллергические реакции.

· Синдром рикошета («фуросемид зависимая почка»). При введении фуросемида экскреция ионов натрия повышается в течение 2-8 часов, а в дальнейшем в течение последующих 16 часов она компенсируется активацией ренин-ангиотензиновой оси. Поэтому, чтобы избежать задержки натрия, вызванной окончанием действия фуросемида, лекарство приходится применять не реже 2-3 раз в сутки. Если после продолжительного применения фуросемид внезапно прекращают вводить, экскреция ионов натрия падает ниже исходно имеющегося у пациента уровня и возникает практически полное выключение диуреза.

· Фуросемид способен вызвать перекрестную сенсибилизацию к другим средствам, содержащим сульфаниламидную группировку – сульфаниламидным препаратам, пероральным сахаропонижающим средствам. Поэтому, его нельзя назначать пациентам с аллергией на данные группы лекарств.

· При длительном применении фуросемид способен угнетать секрецию инсулина и вызывать гипергликемию.

ФВ: таблетки по 20 и 40 мг; раствор 1% в ампулах по 2 мл (следует помнить, что на свету раствор фуросемида спонтанно деградирует).

Другие мочегонные. Механизм диуретического действия маннитола. Применение.

Маннитол назначают при заболеваниях, сопровождающихся задержкой жидкости в организме: увеличение количества циркулирующей жидкости (при экстракорпоральном кровообращении), местная внеклеточная гипергидратация, в частности при отёке мозга, острая почечная и почечно-печёночная недостаточность с сохранённой почечной фильтрацией.

Маннитол применяется при посттрансфузионных осложнениях вследствие переливания несовместимой или иногруппной крови.

Маннитол — сильное диуретическое средство, вызывающее быстрое выведение жидкости из сосудистого русла, что способствует восстановлению водного баланса организма. Диуретическим действием обладают 10% и 20% растворы маннитола.

Маннитол - осмотический диуретик, который за счет повышения осмотического давления плазмы крови и фильтрации в почечных клубочках, без последующей канальцевой реабсорбции (маннит мало подвергается обратному всасыванию), приводит к удерживанию воды в канальцах почек и увеличению объема мочи. Действует маннитол, в основном, в проксимальных канальцах, хотя эффект в незначительной степени сохраняется в нисходящей петле нефрона и в собирательных трубочках. Не проникает через клеточные и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), не повышает содержание остаточного азота в крови. Повышая осмолярность плазмы крови, вызывает перемещение жидкости из тканей (в частности, глазного яблока, головного мозга) в сосудистое русло. Диурез сопровождается умеренным увеличением натрийуреза без существенного влияния на выведение калия. Диуретический эффект тем выше, чем больше концентрация (доза). Неэффективен при нарушении фильтрационной функции почек, а также при азотемии у больных с циррозом печени и с асцитом: Вызывает повышение объема циркулирующей крови.

Показания к применению

Отек мозга, внутричерепная гипертензия (при почечной или почечно-печеночной недостаточности); олигурия при острой почечной или почечно-печеночной недостаточности с сохраненной фильтрационной способностью почек (в составе комбинированной терапии), посттрансфузионные осложнения после введения несовместимой крови, форсированный диурез при отравлении барбитуратами, салицилатами; профилактика гемолиза при оперативных вмешательствах с использованием экстракорпорального кровообращения с целью предупреждения ишемии почек и связанной с ней острой почечной недостаточности.