Средства, стимулирующие преимущественно бета-адренорецепторы (бета-адреномиметики)

ИЗАДРИН - классический бета-адреномиметик.

Isadrinum (флаконы по 25 мл и 100 мл соответственно 0, 5% и 1% р-ров; таблетки по 0, 005). Препарат является самым мощным, синтетическим стимулятором бета-адренорецепторов. Напомним, что бета-2-адренорецепторы расположены в бронхах (тормозные), а бета-1-адренорецепторы в сердце (возбуждающие). Изадрин возбуждает бета-1 и бета2 адренорецепторы, поэтому считается неселективным бета-адреномиметиком. Влияние его на альфа-адренорецепторы не имеет клинического значения.

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИЗАДРИНА

Основные эффекты связаны с влиянием на гладкую мускулатуру бронхов, сосуды скелетных мышц, на сердце. Возбуждая бета-2-адренорецепторы бронхов, изадрин приводит к сильному расслаблению мышц последних, к снижению тонуса бронхов, то есть развивается сильный бронхолитический эффект. Изадрин - один из мощных бронхолитиков.

Действие бета-адреномиметиков, и изадрина в частности, на бронхи также способствует выбрасыванию воды железами слизистой (разжижение мокроты), стимулирует ресничковую очистку бронхов (мукоцилиарный транспорт). Последние 2 эффекта можно объединить как активацию мукоцилиарного транспорта.

Внебронхиальное действие изадрина проявляется снижением легочного и системного сосудистого сопротивления (снижение ОПС), повышением минутного объема кровообращения за счет увеличения ударного объема, а также тахикардией (бета-1-адренорецепторы), расслаблением мышц матки.

Отсюда следует одно из главных показаний к применению препарата, а именно использование растворов изадрина в форме ингаляций для купирования приступов бронхиальной астмы. При ингаляции изадрина бронхолитический эффект развивается очень быстро и сохраняется примерно 1 час.

Раствор изадрина гидрохлорид для ингаляций выпускается в специальных баллонах и больной сам себе заливает в ингалятор 1-2 мл на 1 ингаляцию.

Иногда при менее выраженном приступе бронхоспазма используют для этих целей таблетированную форму препарата (0, 005) под язык. В таком случае эффект развивается помедленнее и послабее. Иногда для хронического лечения используют препарат для внутреннего применения - per os, проглатывая таблетку. Эффект еще более слабый. Назначают при бронхиальной астме, бронхитах со спазмом бронхов и т. д.

Действуя на гладкую мускулатуру ЖКТ (и альфа- , и бета-адренорецепторы тормозные) изадрин уменьшает тонус мышц кишечника, расслабляет матку, а стимулируя бета-1-адренорецепторы сердца, препарат вызывает мощный кардиотонический эффект, реализующийся увеличением силы и частоты сердечных сокращений. Под влияние изадрина усиливаются все 4 функции сердца: возбудимость, проводимость, сократимость и автоматизм. Систолическое давление при этом повышается. Однако возбуждая бета-2-адренорецепторы сосудов, особенно скелетных мышц, изадрин снижает диастолическое давление.

Изадрин повышает атриовентрикулярную проводимость, повышает проводимость по проводящей системе сердца.

Изадрин стимулирует ЦНС, на обмен веществ влияет аналогично адреналину, но гипергликемия выражена существенно в меньшей степени.

Исходя из сказанного, вытекает второе показание к использованию изадрина: при сердечных блокадах, в частности AV-узла, а также при синдроме Адамса-Стокса (таблетки сублингвально).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: вызывает тахикардию, сердцебиение, аритмии, что может привести к истощению мышцы сердца. Изъязвление слизистой рта при приеме под язык. Иногда вызывает головную боль, тремор конечностей. Расслабление мышц матки - токолитический эффект.

Учитывая ряд побочных эффектов, связанных с возбуждением бета-1-адренорецепторов сердца, особенно неприятным из которых является тахикардия, возникающая при купировании изадрином приступов бронхиальной астмы, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на бета-2-адренорецепторы. В настоящее время таких препаратов довольно много, они объединены в группу селективных бета-2-адреномиметиков. Зачастую эти препараты представлены в виде аэрозолей.

ОРЦИПРЕНАЛИН (синонимы - алупент, астмопент). Действует 3-4 часа, но чаще 2-3 часа. При использовании в ингаляциях действует также быстро, как и изадрин.

ФЕНОТЕРОЛ (беротек, партусистен). Латинское название - Fenoterolum. Официнальный препарат. Выпускается во флаконах по 15 мл, что составляет 300 разовых доз. Действует длительнее, чем орципреналин примерно на 1 час.

САЛЬБУТАМОЛ (Salbutamolum - табл. - 0, 002; флаконы с 0, 5% растворами для респираторов по 10 мл; есть р-ры для в/в введения). Такой же препарат, как и два предыдущих, используется по тем же показаниям. Все указанные препараты отличаются значительно менее выраженным стимулирующим влияние на бета-1-адренорецепторы сердца. Кроме того, эти препараты эффективны при энтеральном применении и по сравнению с изадрином действие их сохраняется более продолжительное время.

Селективность указанных препаратов не абсолютна, поэтому слово "селективные" пишут в кавычках. Среди этих различных доступных средств ни один клинически не превосходит сальбутамол.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Селективные бета-2-адреномиметики используются:

1) как для купирования, так и для профилактики (хронического лечения) приступов бронхиальной астмы (ингаляционно, внутрь, парентерально);

2) для снижения сократительной активности миометрия (токолетики) с целью профилактики преждевременных родов.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Адреноблокаторы блокируют адреднорецепторы, препятствуя действию на них медиатора норадреналина, а также адреномиметических средств. На синтез норадреналина адреноблокаторы не влияют.

Адреноблокаторы делятся на 2 группы:

1) альфа-адреноблокаторы;

2) бета-адреноблокаторы.

Наличие у веществ альфа-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или "извращать" его. Это означает, что на фоне действия альфа-адреноблокаторов адреналин не повышает АД, а снижает его. Последнее связано с тем, что на фоне блока альфа-адренорецепторов проявляется стимулирующее влияние адреналина на бета-адренорецепторов сосудов, что сопровождается их расширением.

В настоящее время альфа-адреноблокаторы имеют не очень большое значение в медицине, хотя в последние годы их значимость возросла (создание селективных блокаторов). В связи с тем, что альфа-адренорецепторы преимущественно сосредоточены в сосудах, основные фармакологические эффекты данной группы средств связаны с их влиянием на сосудистый тонус.

К синтетическим препаратам, блокирующим - и -адренорецепторы, относятся фентоламин (и тропафен).

ФЕНТОЛАМИН (регитин) Phentolamini hydrochloridi (порошок; табл. 0, 025). Производное имидазолина.

Характеризуется выраженным, но кратковременным альфа-адреноблокирующим действием. При внутривенном введении адреноблокирующий эффект фентоламина длится в среднем 10-15 минут (до 40 минут). При в/м, per os введении эффект длится до 3-4 часов.

Артериальное давление фентоламин снижает умеренно. Препарат приводит к купированию спазмов и расширению периферических сосудов, особенно артерий и прекапилляров, улучшению кровоснабжения мышц, кожи, слизистых.

Механизм снижения АД при воздействии фентоламина обусловлен как альфа-адреноблокирующим эффектом, так и прямым миотропным спазмолическим действием. Однако при феохромоцитоме (опухоль мозгового слоя коры надпочечников) данный препарат действует прекрасно. После в/венного введения 0, 5% раствора при феохромоцитоме вызывает снижение АД через 2-5 минут на 35/20 мм рт. ст. с восстановлением исходного уровня его через 15-20 минут. Связано это с тем, что при феохромоцитоме повышение АД обусловлено высоким уровнем эндогенного адреналина (катехоламинов) в циркуляции. Дело в том, что при блокаде альфа-адренорецепторов циркулирующий адреналин возбуждает бета-адренорецепторы сосудов, расширяя их, что ведет к резкому падению АД.

В связи с тем, что заблокированы неселективные и альфа-1- и альфа-2-адренорецепторы, в целом фентоламин действует кратковременно. Это связано с нарушением физиологической авторегуляции выделения норадреналина в синапс. Блокада альфа-2-пресинаптических рецепторов нарушает механизм обратной отрицательной связи и медиатор норадреналин постоянно поступает в синаптическую щель. Отсюда понятны побочные эффекты фентоламина, который вызывает сильную тахикардию и повышение сократимости миокарда, повышение двигательной активности кишечника (вплоть до поноса, т. к. альфаи бета-адренорецепторы ЖКТ являются тормозными) и секреции соляной кислоты.

Фентоламин вызывает также усиление секреторной активности слюнных и слезных желез, желез дыхательного тракта, поджелудочной железы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Фентоламин в настоящее время используют относительно редко. Чаще всего его назначают:

1) при диагностике феохромоцитомы;

2) при болезни Рейно, облитерирующем эндартериите, акроцианозе, трофических язвах нижних конечностей, то есть при различных заболеваниях, связанных с нарушением периферического кровообращения;

3) при геморрагическом, кардиогенном шоке, когда наблюдается спазм артериол;

4) при тяжелых гипертонических кризах (редко в инъекционной форме);

5) при пролежнях, обморожениях.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

-тахикардия;

- повышение тонуса ЖКТ (поносы);

- головокружение;

- зуд кожи, покраснение ее;

- набухание слизистой оболочки носа;

- при передозировке - ортостатический коллапс.

Аналогичным, но более сильным препаратом, является тропофен. Следующей группой препаратов, блокирующих адренорецепторы, являются полусинтетические средства, а именно, дигидрированные алкалоиды спорыньи. Спорынья - это гриб, паразитирующий на колосьях ржи (по французски спорынья - Ergot).

Отсюда естественные препараты, выделенные из спорыньи, получили название: эргокарнин, эргокристин, эргокриптин, эрготоксин, эрготамин - эти препараты стимулируют сокращение гладкой мускулатуры сосудов, матки. Препараты токсичны. Если же алкалоиды спорыньи дигидрированы, т. е. плюс 2 атома водорода, то получаются дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Указанные препараты и являются альфа-адреноблокаторами. Они входят в состав комбинированных антигипертензивных средств (адельфан, кристипин и др. ). Самостоятельно препараты практически не применяют, а используют их лишь в комбинации с другими веществами как антигипертензивные средства.

Ввиду неселективности действия перечисленных средств, то есть блокирования постсинаптических альфа-1-адренорецепторов и пресинаптических альфа-2-адренорецепторов, нарушается физиологическая авторегуляция продукции норадреналина. Происходит нарушение обратной отрицательной связи, в результате чего норадреналин постоянно поступает в синаптическую щель, а вступая в конкурентные соотношения с альфа-адреноблокаторами, вытесняет их с альфа-рецепторов. Последнее объясняет кратковременность действия неселективных альфа-адреноблокаторов и возникающие побочные реакции (тахикардия).

Поэтому весьма перспективными оказались альфа-адреноблокаторы, блокирующие преимущественно постсинаптические альфа-1-адренорецепторы. Благодаря функционирующим пресинаптическим альфа-2-адренорецепторам сохраняется механизм отрицательной обратной связи и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. Блок постсинаптических альфа-1-адренорецепторов становится более стабильным. Тахикардии не возникает.

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические альфа-1-адренорецепторы, относится ПРАЗОЗИН (минииресс, пратсилол).

Prazosinum (табл. по 0, 001, 0, 002, 0, 005). По блокирующей активности превосходит фентоламин в 10 раз. Основной фармакологический эффект празозина - снижение артериального давления. Данный эффект обусловлен падением тонуса артериальных и, в меньшей степени, венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца.

Частота сердечных сокращений изменяется не существенно; если и возникает тахикардия, то весьма незначительная. Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30-60 минут и продолжается 6-8 часов. Празозин применяют в качестве антигипертензивного средства при гипертонической болезни (средней степени тяжести).

32) средства, блокирующие преимущественно альфа-адренорецепторы: препараты, эффекты, показания и нежелательные эффекты

ФЕНТОЛАМИН (регитин)_- блокирует альфа-1 и альфа-2 АР. Фармакологические эффекты:

· снижает тонус гладкой мускулатуры артерий и вен, уменьшает об­щее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает уровень артери­ального давления;

· увеличивает работу сердца (частоту, силу сокращений, сердечный выброс);

· увеличивает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта. Ползания:

· купирование и профилактика гипертонического криза;

- нарушение периферического кровообращения (болезнь Рейно, эн-д артериит и др.);

· - для диагностики феохромоцитомы.

Побочное действие:

- головокружение;

- тошнота, рвота;

· - тахикардия.

ДИГИДРОЭРГОТАМИН и ДИГИДРОЭРГОТОКСИН- дигидрированные алка­лоиды спорыньи, не оказывают влияния на миометрий, менее токсичны.

Фармакодинамика: средства, обладающие альфа-адренолитической, дофамин- и серотонинстимулирующей активностью, улучшают крово­снабжение мозга. Снижают артериальное давление, угнетая сосудодвига-тельный центр и блокируя альфа-АР сосудов.

Показания: артериальная гипертензия, цереброваскулярная и вер-тебробазилярная недостаточность, ишемический инсульт, состояния после геморрагического инсульта, периферические ангиопатии (болезнь Рейно, болезнь Бюргера), мигрень, вазомоторная головная боль.

Противопоказания: гиперчувствительность, брадикардия, артери­альная гипотония.

Побочные эффекты: анорексия, диспепсия, абдоминальные боли, нарушения зрения, заложенность носа, ортостатическая гипотония, кожная сыпь.

ТРОПАФЕН относится к сложным эфирам тропина. Сочетает в себе достаточно высокую альфа-адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает снижение артериаль­ного давления и небольшую тахикардию. Отличается продолжительным (измеряется часами) альфа-адреноблокирующим действием, превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи.

Побочные эффекты: тахикардия, ортостатический коллапс.

Показания и противопоказания такие же как у фентоламина.

НИЦЕРГОЛИН - неизбирательный альфа-адренолитик.

Фармакодинамика: вызывает расширение сосудов мозга, увеличива­ет кровоток и потребление кислорода мозговой тканью. Увеличивает ско­рость кровотока в периферических сосудах. В терапевтических дозах мало изменяет АД, однако при артериальной гипертензии может постепенно его снизить.

Показания: острая и хроническая недостаточность мозгового крово­обращения, мигрень, облитерирующие заболевания конечностей, болезнь Рейно, артериальная гипертония и гипертонический криз (в качестве вспомогательного средства).

Побочное действие: артериальная гипотензия, головокружение, ощущение жара и прилива крови к лицу, сонливость, нарушение сна.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, выраженная артериальная гипотония.

Особые указания: после применения препарата пациенту необходи­мо находиться в горизонтальном положении в течение нескольких минут;

при беременности применяют в случае крайней необходимости

ПРОРОКСАН(пирроксан)- альфа-АБ, действующий как на перифери­ческие, так и на центральные АР, расположенные в том числе, в структу­рах заднего гипоталамуса. Оказывает выраженное седативное действие.

Показания:

- диэнцефальный, гипертонический кризы с гиперадреналемией и психическим напряжением;

- лечение ряда психических заболеваний;

- синдром Меньера;

- воздушная, морская болезни;

- морфинная абстиненция и др.

Побочное действие: артериальная гипотония, брадикардия; у пред­расположенных пациентов возникновение приступов стенокардии. Противопоказания:

- атеросклероз;

- нарушение мозгового кровообращения;

- сердечная недостаточность;

- ишемическая болезнь сердца;

- возраст до 6 месяцев.

БУТИРОКСАН - неизбирательный альфа-адренолитик, проявляет свойства центрального Н-холинолитика.

Показания: артериальная гипертензия, абстиненция при алкоголизме и наркомании, аллергодерматозы, постинфекционные гипоталамические поражения.

Противопоказания: застойная сердечная недостаточность, гипото­ния, алкоголизм III степени.

Побочное действие: брадикардия, сосудистый коллапс.

Избирательные блокаторы альфа-1-АР обладают преимущественным влиянием на постсинаптические альфа-1-АР. Благодаря функционирую­щим пресинаптическим альфа-2-АР сохраняется механизм отрицательной обратной связи и не происходит повышенного выделения НА. При этом блок постсинаптических альфа-1-АР становится более стабильным. Кроме того, не возникает выраженной тахикардии.

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические альфа-1-адренорецепторы, относится ПРАЗОЗИН (минииресс, пратсилол).

Prazosinum (табл. по 0, 001, 0, 002, 0, 005). По блокирующей активности превосходит фентоламин в 10 раз. Основной фармакологический эффект празозина - снижение артериального давления. Данный эффект обусловлен падением тонуса артериальных и, в меньшей степени, венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца.

Частота сердечных сокращений изменяется не существенно; если и возникает тахикардия, то весьма незначительная. Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30-60 минут и продолжается 6-8 часов. Празозин применяют в качестве антигипертензивного средства при гипертонической болезни (средней степени тяжести).

Показание к применению. Артериальная гипертензия (подъем артериального давления) любого происхождения, застойная сердечная недостаточность.

Побочное действие. В течение 1-2 ч после приема первой дозы празозина возможна коллаптоидная реакция с потерей сознания (обморок). Во избежание этого осложнения первую дозу принимают перед сном. Коллаптоидное состояние (резкое снижение артериального давления) может развиться при быстром повышении дозы празозина или при введении в лечебную схему других антигипертензивных средств, в том числе диуретиков. Возможны также головная боль, головокружение, сонливость, раздражительность, депрессия (подавленное состояние), сердцебиение, слабость, тошнота, сухость во рту и др. Обычно побочные явления исчезают самостоятельно без понижения дозы, если этого не происходит, то следует уменьшить дозу или отменить препарат.