Рандомизированные контролируемые полевые испытания.

В общем случае, рандомизированное контролируемое полевое испытание (строго контролируемый эпидемиологический опыт) - экспериментальное изучение, в полевых условиях, потенциальной эффективности любых средств и способов, предлагаемых для профилактики заболеваемости какой-либо болезнью. Например в средине 70-х годов разными авторами было выполнено несколько полевых испытаний для того, чтобы определить эффективность больших доз витамина С в профилактике простуды. В 1982 Kolota опубликовал результаты исследования включающего 12866 испытуемых стоимостью около 1920 миллионов долларов. Это было полевое испытание первичных профилактических воздействий, направленных на борьбу с инфарктом миокарда, включая диету.

Однако подавляющее большинство полевых исследований связано с изучением потенциальной эффективности прививочных препаратов, а в последнее десятилетие – иммуномодуляторов. Полевое испытание является завершающим этапом изучения нового профилактического препарата, и проводится после всестороннего изучения его свойств в лаборатории на культурах ткани и животных и последующего испытания на добровольцах (авторский опыт).

В полевых испытаниях, в отличие от клинических испытаний, популяция, из которой формируются опытная и контрольные группы, должна состоять из здоровых лиц, подверженных риску развития болезни(рис. 8).

Признаки популяции, из которой будут отбираться группы сравнения, определяют исходя из будущего предназначения испытуемого средства. Главным признаком популяции в полевых испытаниях является одинаковый для всех лиц риск возникновения болезни. Такими признаками чаще всего является возраст, профессия, принадлежность к социально-бытовой группе населения и т.д. Кроме того, учитываются те индивидуальные особенности лиц, которые могут повлиять на конечный результат.

Например, при испытании вакцин против кори из популяции исключались лица перенесшие корь. У лиц переболевших корью возникает стойкий пожизненный иммунитет. Если такие лица будут включены в генеральную совокупность, а дальше в выборку, то независимо от того в какую группу – опытную, или контрольную они попадут, это может существенно сказаться на результатах исследования.

Объем выборки в полевых испытаниях, в десятки и сотни раз больше, чем в клинических. Это связано с тем, что эффективность испытуемого средства определяется по окончании опыта путем сравнения частоты заболеваний в опытной и контрольной группе. При этом, учитывая относительно небольшую частоту многих болезней, для получения надежных выводов приходится формировать выборки большого объема, которые, как правило, насчитывают несколько тысяч, и даже десятков тысяч человек.

Опытную и контрольную группы, так же как и в клинических испытаниях формируют случайным образом, т.е. используя рандомизацию и практически те же ограничения.

Опытную группу подвергают экспериментальному воздействию, например, вакцинируют, лица контрольной группы, в таком случае, «вакцинируются» плацебо.

Рис. .8 . Контролируемое испытание на здоровых детях формалин-инактивированной вакцины против гепатита А. Схема составлена автором на основании данных, изложенных в публикации «Формалин-инактивированная вакцина гепатита А, Приложение 1. А. Верзбергер и др.Nеw England Jornal of Medicine. 327 (7), 1992.

В отличие от клинических, полевые испытания приурочивают к периодическим и сезонным подъемами заболеваемости. Такая приуроченность повышает риск заражения и риск возникновения болезни в обеих группах. При этом эффективность вакцины должна проявиться более существенными различиями заболеваемости в опытной и контрольной группах, по сравнению с тем, если бы опыт проводили в период низкой заболеваемости. Начинают вакцинацию с тем расчетом, чтобы непосредственно к началу подъема заболеваемости у лиц опытной группы выработался напряженный иммунитет.

Сразу после начала вакцинации устанавливают наблюдение за лицами обеих групп, используя пассивные и активные методы выявления больных. Персонал должен пройти специальную клиническую подготовку, так как возможно развитие, особенно у лиц опытной группы, стертых форм клинического течения изучаемой болезни. Учитываются все случаи болезни, однако в итоговую статистику не включаются случаи, возникшие до момента выработки напряженного (защищающего от заболевания) иммунитета, и случаи, сочетающиеся с нарушением испытываемой схемы иммунизации.

Период наблюдения должен соответствовать периоду наибольшего риска возникновения болезни (сезонному подъему). Дальнейшее наблюдение только ухудшит результаты эксперимента, так как, из-за резкого снижения риска заразиться, частота заболеваний в обеих группах может практически сравняться. Это в итоге приведет к занижению оценки истинной эффективности вакцины.

В полевых испытаниях, обязательно, как минимум используют двойное ослепление, означающий, что ни добровольцы обеих групп, ни персонал, непосредственно проводящий испытание не знает, кто из участников представляет опытную и контрольную группы. Рекомендуется вводить и третье ослепление – независимую статистическую обработку полученных данных.

Потенциальная эффективность определяется путем сравнения частоты заболеваний в опытной и контрольной группе.

Для статистического анализа полученных данных также может использоваться таблица «два на два».

Таблица 12. Макет таблицы «два на два» для оценки результатов полевого
испытания

В качестве величин оценивающих эффективность нового прививочного препарата (мероприятия) используют:

1. индекс (показатель) эффективности:

Этот показатель только по названию отличается от относительного риска (когортные исследования) и от показателя относительной эффективности (клинические испытания). Способ расчета и смысл остаются прежними - индекс эффективности показывает во сколько раз частота заболеваний в опытной группе меньше частоты заболеваний в контрольной группе. Не изменяются и критерии интерпретации этого показателя.

2. показатель защищенности.

Он указывает, какая доля опытной группы защищена, испытываемым препаратом, от риска заболеть. Эта величина по способу расчета и смыслу соответствует этиологической доле (когортные исследования) и доле эффективности (клинические испытания).

3. Достоверность полученных данных оценивается с помощью критерия «хи-квадрат» или другими методами, соответствующими распределению обрабатываемых величин..

Учитывая масштабность проведения, относительную простоту формирования опытных и контрольных групп, полевые испытания при соблюдении всех правил их проведения менее всего подвержены систематическим ошибкам. Следовательно, результаты даже одиночного полевого радомизированного контролируемого испытания обладают высокой надежностью.