Основные проявления поражений ГАМК-литиками.
БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты развиваются после резорбции веществ в кровь и поступлении их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 минут. На центральную нервную систему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первыми признаками отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляется беспокойство, чувство страха, возбуждение иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечностей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжаться в течение нескольких часов и более, и сопряжено с полной утратой дееспособности.
Если доза вещества близка смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности - внешние раздражители (прикосновение, звук и т.д.) провоцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможно непроизвольное мочеиспускание и дефекация. В таком положении пострадавший находится 1 - 2 минуты, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляется некоторый подъем артериального давления, брадикардия. Через непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорожных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря сознания. Через 5 - 10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сердечной деятельности, резкого падения артериального давления.
Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает 2,2-ди(трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнан (норборнан) - один из самых токсичных синтетических конвульсантов.
Норборнан- кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствительность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза - 0,07 - 0,2 мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х годов Мидлтоном (США).
Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клиникой. Так, при подкожном введении экспериментальным животным смертельной дозы норборнана, скрытый период составляет около 1,5 часов, судорожный - до 4 часов, продолжительность жизни отравленных смертельными дозами животных - более 6 часов (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина составляют, соответственно: 0,5 часа; 0,5 часа и 1 час). При несмертельных интоксикациях повышенная судорожная готовность у экспериментальных животных сохраняется несколько суток.
Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками, имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ и БЦК - неконкурентные антагонисты ГАМК. Они не взаимодействуют с сайтом связывания ГАМК на ГАМКА-рецепторе, а непосредственно действуют на хлорионофорный канал (на эту же структуру действуют некоторые другие ГАМК-литики: пикротоксин, ДСТА, норборнан). В результате такого действия конформация ионофорного протеина изменяется - стабилизируется его “запертое” состояние. В итоге активация ГАМК-рецептора гамма-аминомасляной кислотой в физиологических концентрациях оказывается недостаточной для “открытия” канала и усиления трансмембранного тока ионов хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога чувствительность к возбуждающим воздействиям. Существуют два методических приема, позволяющих количественно оценить способность различных ГМАК-литиков действовать на хлорионофорные каналы. Первый - основан на способности исследуемого вещества связываться с хлорионофорным протеином (изучается методами радиолигандных исследований). Второй метод предполагает определение invitro способности вещества угнетать захват радиоактивного хлора суспензией, приготовленной из нейрональных мембран, выделенных методом ультрацентрифугирования. В многочисленных опытах показано, что токсичность БЦФ для экспериментальных животных прямо пропорциональна их активности, по обоим показателям.
Полагают, что способность ГАМК-литиков изменять конформацию хлорионофорного канала зависит от степени активации других сайтов связывания на ГАМК рецепторе. Так invitro при добавлении в инкубационную среду гамма-аминомасляной кислоты (активация ГАМК-сайта) переход рецептора в неактивное состояние под влиянием ГАМК-литиков ускоряется, а при добавлении бензодиазепинов (активация бензодиазепинового сайта) - замедляется. Это открывает возможность создания медицинских средств защиты от токсикантов.
Медицинские средства защиты
Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табельными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяйственной деятельности крайне ограничены, разработка средств медицинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систематически не проводилась. Имеются отдельные сообщения о возможности разработки таких средств и целесообразности их использования в случае необходимости.
Основу медицинской защиты могут составить медикаментозные средства, направленные на следующие механизмы: 1) ускорение метаболизма ГАМК-литиков;2) подавление разрушения ГАМК.
В качестве специфических противоядий ГАМК-литиков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использование бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводимой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в медицинской практике. Как следует из приведенного ранее материала, основными механизмами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-литиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; уменьшение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение активности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиазепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказываются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения. Так, в эксперименте, при введении за 30 минут до ДСТА, феназепам (2 мг/кг) защищал от 2 и более среднесмертельных доз токсиканта. Показана их антидотная активность при отравлениях лабораторных животных бикукуллином, пикротоксином, БЦФ.
Барбитураты - физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бикукуллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарибитал проявляли антидотную активность при профилактическом (за 15 минут) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации лабораторных животных (крыс, кошек) БЦФ. Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере коррелирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибольшей активностью отличается фенобарбитал.
Механизм антидотного действия объясняют: потенцированием действия ГАМК на ГАМК-эргические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленного способностью барбитуратов увеличивать продолжительность периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредственно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя, в относительно высоких дозах, с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Ca2+-ионные каналы, препятствуя тем самым проникновению кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg2+-подобное действие) и т.д.
К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использованию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недостаточную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчетливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в относительно больших объемах (5 и более мл.).
Препараты других фармакологических групп оказались недостаточно эффективными при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.).
6. Мероприятия медицинской защиты при поражениях веществами нервно-паралитического действия
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:
- использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;
- запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;
Специальные профилактические медицинские мероприятия:
- проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;
- проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.
- применение профилактических антидотов перед входом в зону химического заражения и контактом с пораженными, поступающими из очага;
Специальные лечебные мероприятия:
- применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим.
- подготовка и проведение эвакуации.
Психодислептики
Психодислептическим можно назвать токсическое действие химических веществ, сопровождающееся нарушением процессов восприятия, эмоций, памяти, обучения, мышления и формированием состояния, характеризующегося неадекватными поведенческими реакциями личности на внешние раздражители.
Научное изучение психоактивных веществ (влияющих на психические процессы), началось лишь во второй половине ХХ века, хотя действие некоторых из них знакомо человечеству уже тысячелетия. В настоящее время известны сотни соединений с подобными свойствами, причем многие - широко используются в клинической практике, а некоторые - испытывались на предмет применения с военными целями, как боевые отравляющие вещества.
Способность вызывать психодислептический эффект у разных психоактивных веществ выражена неодинаково. Так, в рекомендованных врачом дозах, большинство психотропных лекарственных препаратов (нейролептики, антидепрессанты, психостимуляторы, наркотические аналгетики и т.д.) угнетают или активируют (в зависимости от свойств) процессы, лежащие в основе высшей нервной деятельности, сохраняя в целом адекватное отношение личности к окружающей действительности. Только в относительно больших дозах, они в той или иной степени могут извращать процессы восприятия, эмоций, памяти и т.д.
Однако известны вещества, для которых психодислептический эффект является основным в профиле их биологической активности. Количество такого вещества, делающего человека полностью недееспособным, в сотни - тысячи раз меньше того, в котором это же вещество угнетает сознание или вызывает соматические расстройства. Такие вещества иногда называют психодислептиками, психотомиметиками, психогениками, психоделиками, подчеркивая их особую способность извращать функции высшей нервной деятельности.
2. Психодислептический синдром. Химическая и физиологическая классификация психодислептиков
Классификация наиболее изученных соединений может быть построена по химическому строению
1. Производные триптамина:диметилтриптамин, буфотенин, псилоцин, псилоцибин, диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК), гармин.
2. Производные фенилалкиламинов: мескалин, 2,5-диметокси-4-метиламфетамин, 2,5-диметокси-4этиламфетамин, триметоксифенизопропиламин.
3. Пиперидилгликоляты: атропин, скополамин, хинуклединилбензилаты.
4. Производные фенилпиперидина и бензимидазола: фентанил, суфентанил, этонитазен.
5. Разные: фенциклидин (сернил), D-тетрагидроканнабинол.
Признаки тяжелого поражения психодислептиками достаточно однотипны. Напротив, картина легкого и средней степени тяжести отравления характеризуется значительной полиморфностью и даже при воздействии одного и того же соединения, развивающиеся эффекты существенно зависят от индивидуальных личностных особенностей человека и ситуации, на фоне которой произошло поражение. Тем не менее психотоксический профиль психодислептиков неодинаков. Наблюдения показывают, что можно выделить несколько типичных вариантов течения интоксикации. Так, при отравлениях некоторыми веществами доминирует изменение эмоционального статуса (эйфория и т.д.); другие вещества – преимущественно вызывают нарушения процессов восприятия (иллюзии, галлюцинации и т.д.) с умеренным извращением ассоциативных процессов; третьи - формируют глубокое извращение психической активности, затрагивающее все её стороны (делирий). Эти особенности обусловлены, прежде всего, различными механизмами действия веществ на центральную нервную систему. В этой связи есть основания выделить группы токсикантов в соответствии с особенностями формируемых ими токсических процессов (физиологическая классификация):
1. Эйфориогены: D-тетрагидроканнабинол, суфентанил, клонитазен и др.
2. Галлюциногены (иллюзиогены): ДЛК, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин и др.
3. Делириогены: BZ, скополамин, дитран, фенциклидин, и др.
Поскольку препараты первой группы вызывают отчетливое психодислептическое действие лишь в дозах, близких к тем, в которых отмечается угнетение сознание, нарушение двигательной активности, а иногда и угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров, для военной медицины интерес представляют психодислептики только второй и третьей групп. Некоторые из них ранее предполагали использовать на поле боя в качестве отравляющих веществ, временно выводящих из строя личный состав противника (психотомиметические ОВ). С этой целью в различное время изучали такие вещества как N,N-диметилтриптамин, буфотенин, мескалин, диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК), фенил-циклогексил-пиперидин (фенциклидин), 3-хинуклидинил-бензилат (BZ) и т.д. Эти вещества также можно рассматривать как потенциальные диверсионные яды для заражения воды и продовольствия.
Галлюциногены
Галлюциногенами называют вещества, в клинике отравления которыми преобладают нарушения восприятия в форме иллюзий и галлюцинаций, при этом пострадавшие, как правило, не утрачивают контакт с окружающими. К числу галлюциногенов относятся некоторые производные триптамина и фенилэтиламина (см. выше), нарушающие проведение нервного импульса преимущественно в серотонинэргических и катехоламинэргических синапсах мозга. Характерной особенностью интоксикации галлюциногенами является отсутствие амнезии на пережитые события.
Большинство галлюциногенов - вещества животного и растительного происхождения, используемые человеком с древних времён для самоотравления с ритуальными целями. Некоторые токсиканты и сегодня используются наркоманами. 3 - 4 ежедневных приема веществ приводит к развитию толерантности, которая, однако, быстро проходит. Перекрестная толерантность отмечается между мескалином, псилоцибином, ДЛК, некоторыми другими психодислептиками. Наиболее опасным из галлюциногенов считается синтетическое вещество - метилен диоксиамфетамин (МДА). Острые отравления МДА иногда заканчиваются смертью.