Механизм токсического действия синильной кислоты и ее производных

В основе всех проявлений интоксикации синильной кислотой и ее производными лежит их способность угнетать процессы тканевого дыхания. Последний участок цепи дыхательных ферментов представлен цитохромоксидазой. Она содержится на внутренней мембране митохондрий, имеет в своем составе два атома меди и две гемовые группы - "гем а" и "гем а₃" С кислородом реагирует только гем а₃.

Цианиды, обладая высоким сродством к 3-х валентному железу цитохромоксидазы, обратимо соединяются с ним, и фермент теряет способность активировать кислород путем передачи ему электрона с образованием супероксид-аниона О₂. Синильная кислота блокирует работу цитохромоксидазы, в результате этого: в митохондриях накапливаются протоны и электроны; тормозится система биологического окисления; нарушается генерация энергии, аккумулированной в АТФ и нарушаются функции чувствительных к гипоксии клеток вплоть до их гибели. Синильная кислота оказывает неодинаковое угнетающее действие на тканевое дыхание различных органов и тканей. Наиболее чувствительна к действию яда ЦНС (особенно дыхательный центр). Ингибирование тканевого дыхания головного мозга на 70% приводит к гибели, если же оно блокировано лишь на 40%, то смерть не наступает.

Среди метаболических последствий блокады цитохромоксидазы рассматриваются изменения процессов окисления углеводов и баланса макроэргических соединений; характерные изменения углеводного обмена: ингибирование цикла Кребса, сначала усиление, а затем ингибирование гликолиза, двухкратное усиление окисления глюкозы по пентозофосфатному пути и активация гликогенолиза. Клетки переходят на более интенсивное и менее продуктивное в энергетическом плане окисление глюкозы, причем образующиеся восстановительные эквиваленты НАД^.Н₂ и НАДФ^.Н₂ в значительной своей части не утилизируются из-за блокады электрон переносящей цепи митохондрий. Эти нарушения способствуют закислению цитоплазмы (изменение рН внутри клетки).

Цианиды способны блокировать свыше десятка металлосодержащих ферментов. Цианистые соединения могут угнетать активность ферментов антиоксидантной защиты, например, каталазы и глутатионпероксидазы. Имеются данные об угнетении цианидами пиридоксалевых ферментов, в частности глутаматдекарбоксилазы, которая контролирует ключевую реакцию синтеза сразу двух нейротрансмиттеров - ГАМК и глутамата. Патохимические эффекты цианида при действии на клетки нервной ткани связаны с нарушением ядом системы регуляции внутриклеточного кальция.

Основные клинические проявления интоксикации..

Острое поражение синильной кислотой может протекать в двух формах: замедленной и молниеносной (апоплексической). Замедленная форма поражения по степени тяжести разграничивается на легкую, среднюю, тяжелую.

Легкая степень поражения (возникает при концентрации 0,04-0,05 мг/л и времени действия более часа) характеризуется субъективными расстройствами: неприятный металлический вкус во рту, слабость, головокружение, затем - тошнота, рвота, слюнотечение, онемение кончика языка и затруднение речи, одышка. Мышечная слабость и общая разбитость сохраняются 1-3 дня. Выздоровление полное.

Средняя степень поражения развивается вскоре (30-60 мин) после вдыхания вещества в концентрации 0,12-0,15 мг/л. К описанным выше жалобам присоединяются чувство страха смерти, состояние возбуждения. Дыхание становится поверхностным, слизистые и кожа лица приобретают алую окраску, пульс урежен и напряжен, артериальное давление повышается. Могут возникать клонические судороги, кратковременная утрата сознания. Восстановление работоспособности происходит через 4-6 дней.

Тяжелая степень (вдыхание в течение 5-10 мин воздуха, содержащего 0,25-0,4 мг/л яда) поражения возникает после короткого скрытого периода (минуты); различают условно 4 стадии:

- начальная стадия характеризуется в основном субъективными ощущениями, изложенными выше при описании легкой степени. Обращает на себя внимание выраженная одышка с самого начала интоксикации. Объясняется это рефлекторным влиянием с хемиорецепторов каротидной зоны. В обычных условиях именно недостаток АТФ, на которую настроены хемиорецепторы каротидных клубочков, при падении напряжения кислорода в крови вызывает их возбуждение и в конечном итоге стимулирует дыхательный центр. Возникающая одышка способствует в норме быстрому насыщению крови кислородом, усилению окислительных процессов в тканях, ликвидации дефицита АТФ. Попадание в ток крови даже незначительных количеств синильной кислоты может быстро привести к дефициту АТФ в самой ткани каротидного клубочка, т.е. вызвать картину, близкую кислородному голоданию, несмотря на высокое парциальное давление кислорода в крови. В свою очередь это влечет развитие сильной одышки при достаточно высоком насыщении артериальной крови кислородом, что весьма характерно для начальной стадии отравления синильной кислотой. Дальнейшая эволюция дыхания в течение острой интоксикации цианидами уже связана с развивающейся тканевой гипоксией в дыхательном центре, приводя его к угнетению. При выраженном угнетении дыхательного центра рефлекторные влияния со стороны каротидных клубочков, как правило, уже не приводят к возбуждению дыхания. Наблюдается гипертензия и тахикардия. Уже в этом периоде можно отметить покраснение слизистых оболочек, кожи лица (румянец), раздражение и покраснение конъюнктив. Эта стадия кратковременна и быстро переходит в следующую;

- диспноэтическая стадия, для которой характерны, прежде всего значительные нарушения дыхательной деятельности: глубокая и частая одышка, мучительное удушье, затем замедление дыхания, нарушение его ритма и глубины. Нарастает слабость, общее беспокойство, страх смерти. Нарушается, а затем утрачивается сознание. Расширяются зрачки, появляется экзофтальм. Сердечный ритм замедляется, пульс напряжен. Наблюдается тризм. Отмечается алый цвет видимых слизистых и кожи. Дыхание становится стерторозным (короткий вдох, длительный выдох), позже - апноэтическим;

- судорожная стадия протекает на фоне тонических судорог. Сознание полностью утрачено. Дыхание аритмичное, редкое, затрудненное, отсутствует во время судорог. Пульс еще более урежается. Артериальное давление повышено. Отчетливый мидриаз и экзофтальм. Приступы судорог чередуются с кратковременным периодом ремиссии, вслед за которой наступает рецидив интоксикации;

- паралитическая стадия: судороги ослабевают, тонус мышц снижается, глубокая кома, арефлексия, непроизвольная дефекация и мочеиспускание; дыхание редкое, поверхностное, аритмичное, прерывистое, временами типа Чейн-Стокса. Пульс учащен, аритмичен, артериальное давление резко падает. Смерть наступает от остановки дыхания, сердце останавливается спустя 7-10 мин.

Обычно летальный исход, особенно при отравлении парами синильной кислоты наступает в течение нескольких минут, реже - десятков минут после попадания яда в организм. Развитие отравлений в большинстве случаев идет бурными темпами, и отграничить отдельные стадии невозможно. Тем не менее в некоторых случаях время, в течение которого пострадавший находится в бессознательном состоянии с полной потерей рефлексов, расстройством дыхания, может исчисляться часами.

У выживших после тяжелого отравления наблюдается медленная реконвалесценция при этом полного выздоровление без дефекта не происходит.

Диагностика поражения цианидами основывается на следующих признаках: внезапность появления симптомов поражения, последовательность развития и быстротечность клинической картины, запах горького миндаля в выдыхаемом воздухе, алая окраска кожных покровов, слизистых, широкие зрачки и экзофтальм. Для подтверждения диагноза имеет значение то обстоятельство, что кожа и слизистые сохраняют розовую окраску, несмотря на наличие судорог.

Медицинская помощь и лечение. Бурное течение интоксикации, возможность быстрого наступления смертельного исхода требует экстренных мер по оказанию помощи пострадавшим: прекращении дальнейшего поступления яда в организм, применении антидотов, а также восстановлении и поддержании жизненно-важных функций.

Использование противогаза надежно защищает от поступления ОВ через дыхательные пути.

Основные направления комплексной антидотной терапии:

1. Использование метгемоглобинообразователей (амилнитрит, нитрит натрия и др.). Они быстро превращают гемоглобин крови в метгемоглобин, трехвалентное железо которого временно связывает свободную синильную кислоту и освобождает блокированную цитохромоксидазу. Без особого вреда для организма 20-30% гемоглобина крови может быть переведено в метгемоглобин. Диссоциация цианметгемоглобина происходит очень медленно, поэтому в организме возникает возможность дальнейшего превращения НСN в роданистые соединения или окисляя ее;

2. Обезвреживание синильной кислоты с помощью серосодержащих препаратов, способствующих превращению ее в нетоксичную роданистую (тиосульфат натрия, унитиол, глутатион);

3. Окисление синильной кислоты до безвредной циановой (метиленовая синь, кислород). Метиленовый синий, кроме того, являясь акцептором водорода, стимулирует анаэробный путь тканевого дыхания.;

4. Образование неядовитых продуктов взаимодействия цианидов с альдегидами и кетонами (глюкоза). Глюкоза образует с цианидами нетоксичные циангидрины.

5. Использование комплексообразователей, содержащих ион кобальта (Со-ЭДТА). Комплексные соединения циан-иона с кобальтом нетоксичны и хорошо выводятся из организма.

Особенности механизма действия препаратов определяют методику (последовательность) применения антидотов цианидов: оказание помощи начинают с применения быстродействующих − метгемоглобинообразователей, затем вводят медленно действующие соединения − тиосульфат натрия, хромосмон, растворы глюкозы, аскорбиновой кислоты, солей кобальта.

Все лечебные мероприятия проводятся обязательно в сочетании с ингаляциями кислорода. Цианиды являются обратимыми ингибиторами цитохромоксидазы. При увеличении напряжения кислорода в тканях их токсический эффект ослабевает. На этом основано использование гипербарической оксигенации при отравлениях цианистыми соединениями. По той же причине эффективно лечение чистым кислородом и при обычном давлении при невозможности подавать его под давлением. Иными словами, несмотря на низкую артерио-венозную разницу по кислороду, последний необходим для лечения этих отравлений и фактически может считаться своеобразным антидотом.

В таблице сведены данные по некоторым разработанным средствам антидотной терапии при острой интоксикации цианидами. В настоящее время проводятся разработки новых более эффективных и безопасных соединений

Таблица

Антидоты при отравлениях цианидами

№ пп	Препарат	Механизм действия
	Амилнитрит (пропил-нитрит)	Метгемоглобинообразование
	Нитрит натрия	Метгемоглобинообразование
	Антициан	Метгемоглобинообразование. Активация тканевого дыхания. Повышение устойчивости к гипоксии
	Хромосмон (1% раствор метиленовой сини в 25% растворе глюкозы)	Метгемоглобинообразование.   Активация анаэробного звена тканевого дыхания. Окисление HCN до HCNO.
	Тиосульфат натрия	Донатор серы (образование роданидов)
	Аскорбиновая кислота	Активация побочных путей тканевого дыхания
	Со-ЭДТА	Комплексообразование с образованием нетоксичных продуктов

Лечение острых интоксикаций нитрилами принципиально аналогично терапии отравлений синильной кислотой.