Неспецифическая резистентность организма к инфекции, ее гуморальные факторы, их значение и определение. Значение экологии.
Для возникновения инфекционного процесса важное значение наряду со свойствами возбудителя имеет состояние макроорганизма. Оно определяется сложным комплексом факторов и механизмов, тесно связанных между собой, и характеризуется как восприимчивость (чувствительность) или невосприимчивость (резистентность) к инфекции.
Неспецифическую противоинфекционную защиту организма осуществляют кожные и слизистые покровы, внутренние барьеры организма, лимфатические образования во всех тканях и в виде самостоятельных органов – лимфатических узлов, фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также гуморальные факторы – лизоцим, белки острой фазы, комплемент, интерферон и другие цитокины. Важнейший фактор неспецифической защиты - нормальная микрофлора кожи и слизистых. Часть факторов действует постоянно (лизоцим), другие – только после активации (комплемент), либо после стимуляции продуцирующих их клеток (интерферон).
Гуморальные факторы.
Лизоцим. Термостабильный белок типа муколитического фермента. Содержится в тканевых жидкостях животного и человека – в слезах, слюне, перитонеальной жидкости, плазме и сыворотке крови, в лейкоцитах, материнском молоке и др. Продуцируется моноцитами крови и тканевыми макрофагами. Вызывает лизис многих сапрофитных бактерий, оказывая менее выраженное литическое действие на ряд патогенных микроорганизмов и не активен в отношении вирусов. Механизм действия – гидролиз связей между М-ацетилмурановой к-той и N-ацетилглкозамином в полисахаридных цепях пептидогликанового слоя клеточной стенки бактерии. Это приводит к изменению её проницаемости, сопровождающемуся диффузией клеточного содержимого в окружающую среду, и гибели клеток.
Система комплемента. Многокомпонентная самособирающаяся система белков сыворотки крови. Играет важную роль в поддержании гомеостаза. Активируется в процессе самосборки (последовательное присоединение к образующемуся комплексу отдельных белков – компонентов или фракций комплемента). Фракции продуцируются клетками печени, мононуклеарными фракциями и содержатся в сыворотке крови в неактивном состоянии. Активация комплемента - классический путь и альтернативный. Классический путь: инициирующий фактор – комплекс антиген-антитело (иммунный комплекс). IgG и IgM могут инициировать активацию комплемента благодаря наличию в структуре их Fc-фрагментов, связывающих С1-фракцию комплемента. При присоединении С1 к комплексу антиген-антитело образуется фермент (С1-эстераза),под действием которого формируется энзиматически активный комплекс – С3-конвертаза. Этот фермент расщепляет С3 на С3а и С3b. Взаимодействие С3b с С4 и С2 – пептидаза, действующая на С5. Если инициирующий иммунный комплекс связан с клеточной мембраной, то С1, С4, С2,С3 обеспечивают фиксацию на ней активированной фракции С5,а затем С6, С7, которые способствуют фиксации С8, С9. С5а, С6, С7, С8 и С9 – мембраноатакующий комплекс, после присоединения которого к клеточной мембране клетка лизируется. Если активация комплемента по классическому пути происходит при участии иммунного косплекса эритроцит-антиэритроцитарный Ig, происходит гемолиз эритроцитов; если иммунный комплекс состоит из бактерий и антибактериального Ig – лизис бактерий. (При активации комплемента классическим путём ключевыми компонентами являются С1 и С3, продукт расщепления которого С3b активирует терминальные компоненты мембраноатакующего комплекса(С5-С9)). Альтернативный путь: Инициация может происходить без участия комплекса антиген-антитело за счёт полисахаридов бактериального происхождения – липополисахарида(ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий, поверхностных структур вирусов, иммунных комплексов, включающих IgA и IgE. Необходимо участие сывороточного белка (пропердина). Он автивен лишь в присутствии ионов Mg2+ и требует участия факторов В и D. Фактор D в активной форме расщепляет фактор В с образованием фрагмента Bb. Bb в комплексе с С3b играет роль С3-конвертазы альтернативного пути. Пропердин стабилизирует комплекс С3b Bb.
Фракции комплемента выполняют функции:
1)мембраноатакующий комплекс опосредует цитолитическое и цитотоксическое действие специфических антител на клетки-«мишени».
2)анафилотоскины участвуют в иммуннопатологических реакциях.
3)компоненты комплемента изменяют физико-химические свойства иммунных комплексов; уменьшают степень агрегации и эффективность их фагоцитоза через Fc-рецепторы.
4)фрагмент С3b способствует связыванию и захвату иммунных комплексов фагоцитами, опсонизируя объекты фагоцитоза; фрагменты С3b, С5а и Bb, обладающие свойствами хемоаттрактантов, участвуют в развитие воспаления.
Белки системы комплемента быстро обновляются, отличаются высокой скоростью катаболизма.
Белки острой фазы(БОФ). Обладают антимикробным действием, способствуют фагоцитозу, активируют комплемент, формируют и ликвидируют воспалительные очаги. Продуцируются в печени под действием цитокинов, в основном ИЛ-1, ФНО-а и ИЛ-6. Основные БОФ – С-реактивный белок и сывороточные амилоиды А и Р. Другие группы – факторы свёртывания крови, металлосвязывающие белки, ингибиторы протеаз, компоненты комплемента и др. Общепринятый метод диагностики воспалительных процессов – определение С-реактивного белка(СРБ). Он обладает способностью присоединять и преципитировать С-полисахарид Str. Pneumonia. Способен присоединяться к фосфатидилхолину(компоненту клеточной мембраны).Способен присоединяться к микроорганизмам, активированным лимфоцитам, повреждённым клеткам разных тканей, активируя при этом комплемент. Присоединяясь к нейтрофильным фагоцитам, СРБ усиливает фагоцитоз и элиминацию объектов фагоцитоза, подавляет продукцию супероксида и освобождение из гранул фагоцитов ферментов, защищая тем самым ткани от повреждения. Сывороточный амилоид Р обладает способностью к активации комплемента. Сывороточный амилоид А – липопротеин, обладающий способностью к хематтракции нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. Повышенный уровень этого белка в крови при туберкулёзе и ревматоидном артрите. Факторы свёртывания крови – фибриноген и фактор фон Вилллебранда (образование сгустков в сосудах зоны воспаления). Белки связывающие железо – гаптоглобин, гемопексин, трансферрин. Антитрипсин, антихимотрипсин и макроглобулин препятствуют разрушению тканей протеазами нейтрофилов в очагах воспаления.
Цитокины. Гормоноподобные медиаторы, продуцируемые разными клетками организма и способные повлиять на функции других или этих же групп клеток. Пептиды или гликопротеиды, действующие как аутокринные, паракранные или межсистемные сигналы. Регуляторами продукции цитокинов могут быть другие цитокины, гормоны, простогландины, антигены и другие агенты.
Закономерности цитокиновой регуляции:
1.Каждая клетка продуцирует разные цитокины.
2.Каждый цитокин может быть продуктом разных видов клеток.
3.Один цитокин обладает разными эффектами действия.
4.Цитокин может стимулировать или подавлять активность клетки-«мишени».
5.Каждая клетка имеет рецепторы к разным цитокинам и может подвергаться одновременному или разновременному воздействию нескольких цитокинов.
6.Взаимодействие нескольких цитокинов на клетку может быть синергичным или антагоничным.
7.Рецепторы цитокинов могут отделяться от клетки и взаимодействовать с цитокинами вне клетки. В этих условиях свободные рецепторы связывают соответствующие цитокины, что препятствует их контакту с клеточными рецепторами.
8. Цитокины, их рецепторы на клетках и во внеклеточных средах составляют сложную функциональную сеть, результат действия которой зависит от взаимодействия этих факторов между собой и другими цитокинами.
9.Цитокины действуют в низких концентрациях порядка 0,001 мкг/мл. Для воздействия на клетку достаточно, чтобы цитокин связался с 10% клеточных рецепторов к нему.
Цитокины составляют обширный класс медиаторов различного происхождения, обладающих разными свойствами. Цитокины объединены в группы в зависимости от их происхождения (лимфокины, монокины), от характера эффекта (провоспалительные, противовоспалительные). Цитокины, регулирующие взаимодействия лейкоцитов между собой и другими клетками, называются интерлейкины (ИЛ).
Интерлейкины. 17 цитокинов. ИЛ-1 продуцируется макрофагами и моноцитами, обуславливает пролиферацию лимфоцитов при индукции иммунного ответа, активирует Т-лимфоциты, увеличивает продукцию антител. Действует на нейтрофилы, способствуя хемотаксису, активации метаболизма, выходу из клеток лизоцима и лактоферрина. Является эндогенным пирогеном, вызывающим лихорадку за счёт воздействия на гипоталамический центр терморегуляции.
ИЛ-2 продуцируется Т-лимфоцитами, активированными антигеном, собственным ИЛ-2,другими интерлейкинами. Вызывает иммунный ответ на антиген.ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют продукцию ИЛ-2.Это способствует развитию эффекторов гиперчувствительности замедленного типа(ГЗТ), формированию киллеров из CD8+ лимфоцитов, усилению действия ЕК, что позволяет рекомендовать рекомбинантный ИЛ-2 для лечения онкологических больных. ИЛ-3 стилулирует пролиферацию стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток. ИЛ-4 стимулирует антителообразование, продукцию IgE ,активирует Тх2-лимфоциты,способствует формированию ИЛ-5 и ИЛ-10. ИЛ-5 способствует продукции антител без участия Тх, способствует развитию аллергических реакций. ИЛ-6 и ИЛ-7 активируют В-клетки и гуморальные формы иммунного ответа. ИЛ-6 способствует дифференуировке Т-клеток в цитотоксические, активирует ЕК и кератиноциты. ИЛ-8 – мощный противовоспалительный фактор,индуктор острых и хронических воспалительных реакций. ИЛ-9 – регулятор пролиферации Т-лимфоцитов. ИЛ-10 противоспалительный и иммуноподавляющий цитокин. ИЛ-11 стимулятор гемо- и лимфопоэза. ИЛ-12 функциональный антагонист ИЛ-10. ИЛ-13 его мишенями являются моноциты, макрофаги, В-клетки и ЕК. ИЛ-14 обеспечивает длительную пролиферацию активированных В-лимфоцитов, способствует формированию В-клеток памяти. ИЛ-15 фактор роста Т-лимфоцитов и ЕК. ИЛ-16 подавляет репликацию вирусов, в частности ВИЧ. ИЛ-17 способствует продукции ИЛ-6,ИЛ-8.
Факторы роста. Гликопотеиды, контролирующие пролиферацию и созревание потомков стволовой кроветворной клетки. Колониестимулирующие факторы (КСФ) – гранулоцитарный КСФ обеспечивает дифференцировку предшественников гранулоцитов в зрелые нейтрофилы; моноцитарный КСФ способствует созреванию моноцитов и мактофагов из клеток-предшественников. Трансформирующий ростовой фактор ТРФ-µ действует как «анти-цитокин», подавляющий активность провоспалительных цитокинов. ТРФ-α - фактор роста эпителиальных и мезенхимных клеток. ТРФ-β – способствует устойчивости ткани мозга к воспалительным процессам.
Провоспалительные цитокины(ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и другие лимфокины, ФНО-α, а также ИФ), усиливают врожденную неспецифическую защиту, воспаление, способствуют развитию специфический иммунных реакций. Противовоспалительные цитокины(ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТРФ) подавляют развитие как неспецифических, так и специфических иммунных реакций.
Интерфероны. Противовирусные агенты. 2 класса:1ый – α,β; 2ой - µ. ИФ- α ,продуцируемый лейкоцитами, обладает противовирусным, антипролиферативным и противоопухолевым действием. ИФ- β ,образуемый фибробластами, обладает противоопухолевым и антивирусным действием. ИФ- ,продукт Т-хелперных и CD8+ Т-лимфоцитов, лимфоцитарный и иммунный. Препараты интерферонов используют для лечения лейкемий и других онкологических процессов.
Цитотоксины. Группа факторов некроза опухолей(ФНО). Служит медиатором ответа организма на микробную инвазию. ФНО обеспечивает хемотаксис фагоцитов в инфицированную ткань и усиливает фагоцитоз вобудителей. ФНО-, вызывает некроз опухолей и нарушает обменные процессы. ФНО-, обладает свойствами лимфотоксина, обуславливающего цитотоксическое действие лимфоцитов – эффекторов иммуннологических реакций.
Адгезины.
Белки теплового шока. Их продукция контролируется МНС III класса. Поддержание резистентности клеток к шоковым воздействиям, принимают участие в эндоцитозе вирусных частиц, процессинге антигенов. Антитела против HSP обнаружены в сыворотках крови больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, системной красной волчанкой.
4. Расшифруйте результаты обследования работника мясокомбината: реакция Райта «+», проба Бюрне «+ + + +», ОФП – 6. Дайте заключение.
Реакция Райта (реакция развёрнутой агглютинации) + - сомнительная агглютинация (титр 1:50). При таких результатах рекомендуется повторная постановка р-ции Райта через некоторое время (7-10 дней)
Пробы Бюрне (кожно-аллергическая проба) ++++ - резко положительная. Она определяет способность организма специфически отвечать местной реакцией кожи на внутрикожное введение бруцеллина – фильтрата бульонной культуры бруцелл. Она становится резко положительной на 3-4 день от начала болезни, в дальнейшем сохраняется с большим постоянством на протяжении очень длительного времени, даже после клинического выздоровления.
ОФП (опсонофагоцитарная проба) 6 –слабоположительная. Её проводят с 15-20 дня заболевания. Она основана на способности сегментоядерных нейтрофилов фагоцитировать бруцеллы благодаря наличию в крови человека специфических опсонинов, нарастающих в процессе бруцеллезной болезни (можно определить по формуле: Фагоцитарное Число Больного разделить на Фагоцитарное Число Здорового (Фагоцитарное Число – это среднее число поглощенных микробных клеток в одном фагоците)).
Реакция Райта и проба Бюрне взаимно дополняют друг друга. Максимальный диагностический эффект достигается при комплексном их применение, что является надежным способом диагностики бруцеллеза. Вследствие сомнительной реакции Райта можно предположить: латентный период либо недавно перенесенное заболевание – бруцеллез. А положительная пробы Бюрне сохраняется в течение длительного времени, даже после полного клинического выздоровления.
ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ № _8