Ингибирующее действие глюкокортикоидных гормонов на различные структуры головного мозга и системы организма

В регуляции активности гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы важную роль игра­ют циркадные ритмы, колебания времени приема пищи и различные стрессовые факторы (McEwen et al, 1992). Глюкокортикоидные гормоны моде­лируют активность нервной системы в соответст­вии с суточным ритмом, в зависимости от време­ни приема пищи, а также во время или сразу по­сле стрессовых событий (McEwen et al, 1992). Эти гормоны координируют нервные и метаболиче­ские процессы при циклически изменяющихся внешних условиях, в которых оказываются жи­вотные: смена дня и ночи (суточные ритмы) или регулярные интервалы между кормлением и пр. Роль глюкокортикоидов после стресса лучше все­го описывается термином "контррегулирование", который означает подавление различных нейро-эндокринных систем, активирующихся во время стрессового воздействия (Рисунок 1). Такое "кон­тррегулирование" или ингибирование направлено на сохранение контроля над нейроэндокринными системами организма в условиях повторяющего­ся стресса.

Выраженный, длительный или часто повторяю­щийся стресс может привести к тому, что актив­ность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы всегда будет превышать некоторый ис­ходный уровень. Содержание глюкокортикоидов в плазме крови, в свою очередь, определяет функциональную активность многих других сис­тем организма. Например, увеличение концент­рации глюкокортикоидов способствует -выбросу глюкозы и компенсаторному повышению "содер­жания инсулина в крови. С другой стороны, на фоне высоких концентраций глюкокортикоидов и инсулина усиливается процесс отложения жи­ра в организме и повышается риск развития ате­росклероза (Brindley and Holland, 1989).

Часто повторяющееся стрессовое воздействие не"-гативно влияет на функциональную активность структур головного мозга. У крыс, подвергавших­ся в течение нескольких недель иммобилизацион-ному стрессу, наблюдается атрофия дендритов пи­рамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа. При более выраженном стрессе (плавание в холодной воде, переуплотнение и пр.) у крыс, тупайя или мартышек-верветок отмечают гибель нейронов в поле САЗ гиппокампа (Watanabe et al, 1992a,b,c;

Uno et al, 1989; 1991; Mizoguchi et al, 1992). Недавно мы начали исследовать механизм атро­фии нейронов в этом поле гиппокампа и выясни-

Рисунок 2. Влияние фенитоина на атрофию апикальных дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа, вызванную длительным стрессом. После иммобилизационного стресса, которому животных подвергали ежедневно в течение 21 дня, достоверно уменьшилась средняя длина дендритов (А) и число точек ветвления (Б). Однако эти изменения отсутствовали, если перед каждым стрессовым воздействием животным вводили фенитоин в дозе 40 мг/кг. * Р<0,05. Перепечатано с разрешения Watanabe et al, 1992b.

Рисунок 3. Влияние тианептина на атрофию fc«, апикальных дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа, вызванную длительным стрессом. После иммобилизационного стресса, которому животных подвергали ежедневно в течение 21 дня, достоверно уменьшилось число точек ветвления (А) и средняя длина дендритов (Б). Однако эти изменения отсутствовали, если перед каждым стрессовым воздействием животным вводили тианептин в дозе 18 мг/кг. * Р<0,05. Перепечатано с разрешения Watanabe et al, 1992с.

ли, что предотвратить разрушение клеток позво­ляют такие препараты, как фенитоин (ингибитор высвобождения возбуждающих аминокислот) (Рисунок 2) и тианептин (антидепрессант, усили­вающий обратный захват серотонина) (Рисунок 3;

Watanabe et al, 1992b, с). В гиппокампе и миндалевидном теле обнаружены специфические внутриклеточные рецепторы глю-кокортикоидов. После связывания с рецепторами глюкокортикоидные гормоны способны регулиро­вать экспрессию определенных генов, что приво­дит к цитоморфологическим и нейрохимическим изменениям в нейронах (McEwen et al, 1992). В нейронах гиппокампа выявлено два типа рецеп­торов стероидных гормонов (тип I и тип II), и не' сомненно, что аналогичные рецепторы существу­ют в клетках миндалевидного тела. Специфиче­ский рецепторный аппарат глюкокортикоидов образует двухуровневую систему распознавания, которая обеспечивает регулирование ряда физио­логических реакций, как при суточном колеба­нии ритма, так и в момент стрессовых воздейст­вий. Функции рецепторов I и II типа различны.

Например, в гиппокампе рецепторы I типа опо-средуют стабилизирующее действие глюкокорти­коидов: связывание гормонов с этим типом ре­цепторов приводил к подавлению роста и гибели нейронов (после адреналэктомии - удаления над­почечников - процессы гибели и роста нейронов ускоряются). Связывание глюкокортикоидов с рецепторами II типа, напротив, ведет к повреж­дению и гибели пирамидных нейронов гиппокам­па (McEwen et al, 1992).

Рецепторы II типа обнаружены в некоторых ней­ронах центрального ядра миндалевидного тела. Эти нейроны содержат кортикотропин-релизинг фактор, мет-энкефалин, нейротензин и соматоста-тин (Honkaniemi et al, 1992), однако способны ли глюкокортикоиды регулировать экспрессию дан­ных пептидов, остается пока не выясненным. Ра­бот, посвященных действию глюкокортикоидных гормонов на нейроны миндалевидного тела, в на­стоящее время опубликовано мало. В будущих ис­следованиях предстоит выяснить, как влияют глюкокортикоидные гормоны на нейрохимиче­ские и морфологические процессы в этих клетках. Можно предположить, что в ответ на стресс в миндалевидном теле и гиппокампе развиваются во многом схожие нейрохимические реакции.

Заключение: возможная роль миндалевидного тела и гиппокампа в развитии депрессивных расстройств и механизмах действия антидепрессантов

Стабилизация нервной системы при "контррегу-ляторном" (ингибирующем) действии глюкокор-тикоидов (Рисунок 1) обусловлена, по-видимому, анксиолитическими и антидепрессивными эффек­тами этих гормонов (McEwen et al, 1992). Разви­тие депрессии сопровождается нарушениями сба­лансированной работы многих нейрохимических систем, когда глюкокортикоиды уже неспособны поддерживать их функционирование в пределах нормы. Способы лечения больных с депрессией хорошо известны: электросудорожная терапия, назначение трициклических антидепрессантов или препаратов других фармакологических клас­сов, таких как флуоксетин или имипрамин, кото­рые ингибируют обратный захват серотонина, или тианептин, стимулирующий захват серотони-^ на пресинаптическими окончаниями.

Однако на какие участки и структуры головного мозга влияют эти препараты? Механизм дейст­вия этих антидепрессантов различен, и маловеро­ятно, что они влияют на одни и те же структур­ные участки или метаболические пути. Эффек­тивность различных терапевтических подходов и множественные нарушения ряда нейрохимиче­ских систем (Рисунок 1) свидетельствуют о поли­этиологическом характере депрессии. С другой стороны, полагают, что при наследственной мо­нополярной депрессии первичные нарушения на­блюдаются именно в нейронах миндалевидного тела (Drevets et al, 1992). Ряд авторов указывает, что нейроны миндалевидного тела являются наи­более вероятным местом действия антидепрессив­ных препаратов (Duncan et al, 1986; Ordway et al, 1991). Действие антидепрессантов на гиппокамп изучено недостаточно, более того не ясно, какую роль играет эта структура лимбической системы в развитии симптомов депрессии и тревожности. Гиппокамп участвует в процессах обучения и вос­приятия отрицательных стимулов в тех случаях, когда необходимо интегрировать информацию, поступающую от различных органов чувств (Phillips and LeDoux, 1992). Однако именно при депрессивных и тревожных состояниях негатив­ные связи и отрицательные стимулы могут быть столь сложны и многообразны, что для их инте­грации и восприятия необходимо участие гиппо­кампа. В этом случае гиппокамп может оказать­ся именной той структурой, на которую будет на­правлено действие антидепрессантов разных классов и групп, в том числе - глюкокортикоид-ных гормонов. Более того, эффекты, которые оказывают на гиппокамп стрессовые факторы, глюкокортикоиды и антидепрессанты, свидетель­ствуют о том, что эта структура, несомненно, во­влечена в патогенез психических расстройств, причем роль гиппокампа не ограничивается толь­ко интеграцией процессов обучения или воспри­ятием сложных негативных связей и отрицатель­ных раздражителей.

ЛИТЕРАТОРА

1. Brindley D, Rolland Y. Possible connections between stress, diabetes, obesity, hypertension and altered lipoprotein metabolism that may result in atherosclerosis. Clin Set. 1989; 77: 453-461.

2. Chrousos G, Gofti P. The concepts of Stress and Stress System Disorders: Overview of Physical and Behavioral Homeostasis. JAMA. 1992; 267: 1244-1252.

3. Cullinan WE, Herman JP, Watson S3. Morphological evidence for hippocampal interaction with the hypothalamic paraventricu-lar nucleus. Abstr Soc Neurosci. 1991; 17: №395.2.

4. Davis M. The role of the amygdala in fear and anxiety. Ann Rev Neurosci. 1992; 15: 353-375.

5. Drevets WC, Videen TO, Price JL, Peskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. A functional anatomical study of unipolar depres­sion. J Neurosci. 1992; 12: 3628-3641.

6. Ducan GE, Breese GR, Criswell H, Stumpf WE, Mueller RA, Covey JB. Effects of antidepressant drugs injected into the amyg­dala on behavioral responses of rats in the forced swim test. J Pharmacol Exp Ther. 1986; 238: 758-762.

7. Eichenbaum H, Otto Т. The hippocampus - what does it do? Behav Neural Biol. 1992; 57: 2-36.

8. Gray TS, Carney ME, Magnussson DJ. Direct projections from the central amygdaloid nucleus to the hypothalamic paraventricu-lar nucleus: possible role in stress-induced adrenocorticotrophin release. Neuroendocrinology. 1989; 50: 433-446.

9. Honkaniemi J, Pelto-Huikko M, Rechart L, et al. Colocalization of peptide and glucocorticoid receptor immunoreactivities in rat central amygdaloid nucleus. Neuroendocrinology. 1992; 55: 451-459.

10. Herman JP, Schafer M, Young E, et al. Evidence for hip­pocampal regulation of neuroendocrine neurons of hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. J Neurosci. 1989; 9: 3072-3082.

11. Jacobson L, Sapolsky R. The role of the hippocampus in feed­back regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Endocr Rev. 1991; 12: 118-134.

12. McEwen BS, Angulo J, Cameron H, et al. Paradoxical effects of adrenal steroids on the brain: protection Versus degeneration. Biol Psychiatry. 1992; 31: 177-199.

13. Mizoguchi К, Kunishita Т, Chui DH, Tabira Т. Stress induces neuronal death in the hippocampus of castrated rats. Neurosci Lett. 1992; 138: 157-160.

14. Ordway GA, Gambarana С, Tejani-Butt SM, Areso P, Hauptmann M, Frazer A. Preferential reductfcn of binding of ¹²⁵!-iodopindolol to beta-1-adrenoceptors in the amygdala of rat after antidepressant treatments. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 257:

681-690.

15. Phillips RG, LeDoux JE. Differential contribution of amyg­dala and hippocampus to cued and contextual fear conditioning. Behav Neurosci. 1992; 2: 274-285.

16. Roozendaal В, Koolhaas JM, Bohus В. Central amygdaloid involvement in neuroendocrine correlates of conditioned stress responses. J Neuroendocrinol. 1992; 4: 483-489.

17. Silverman AJ, Hoffman DL, Zimmerman EA. The descending afferent connections of the paraventricular nucleus of the hypo-thalamus (PVN). Brain Res Bull. 1981; 6: 47-61.

18. Sun N, Roberts L, Cassell MD. Rat central amygda;oid nucle­us projections to the bed nucleus of the stria terminalis. Brain Res Bull. 1991; 27: 651-662.

19. Uno H, Ross Т, Else J, Suleman M, Sapolsky RM. Hippocampal damage associated with prolonged and fatal stress in primates. J Neurosci. 1989; 9: 1705-1711.

20. Uno H, Flugge G, Thieme C, Johren 0, Fuchs E: Degeneration of the hippocampal pyramidal neurons in the socially stressed tree shrew. Abstr Soc Neurosci. 1991; 17: № 52.50.

21. Van de Kar LD, Piechowski RA, Rittenhouse PA, Gray TS. Amygdaloid lesions: disserential effect on conditioned stress and immobilization-induced increases in corticosterone and renin secretion. Neuroendocrinology. 1991; 54: 89-95.

22. Watanabe Y, Gould E, McEwen BS. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res. 1992a; 588: 341-345.

23. Watanabe Y, Gould E, Cameron H, Daniels D, McEwen BS. Phenytoin prevents stress- and corticosterone-induced atrophy of CA3 pyramidal neurons. Hippocampus. 1992b; 2: 431-436.

24. Watanabe Y, Gould E, Daniels D, Cameron H; McEwen BS. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol. 1992с; 222: 157-162.

25. Weiner H. Perturbing the Organism: The Biology of Stressful Experience. Unversity of Chicago Press: Chicago; 1992: 357pp.

Стероидные гормоны коры надпочечников, гиппокамп и миндалевидное тело — В. С. McEwen