Воспалительные заболевания молочной железы
Острый мастит вызывают гноеродные бактерии, проникающие через протоки в ткань молочной железы. Чаще заболевание развивается в послеродовом периоде, чему способствуют стаз молока в расширенных протоках и трещины соска, часто возникающие у кормящих женщин. Через трещины проникают бактерии в протоки молочной железы. Такой мастит обычно носит характер гнойного, с формированием одного или нескольких абсцессов. Вирусные инфекции могут сопровождаться развитием негнойного воспаления, который характеризуется лимфогистиоцитарной инфильтрацией ткани молочной железы и иногда сопровождается образованием макрофагальных гранулём с гигантскими клетками инородных тел в ответ на некроз жировой ткани.
Эктазия протоков молочной железы развивается у пожилых женщин. В расширенных протоках скапливаются секрет и слущенный эпителий, что сопровождается признаками хронического воспаления — ретенционный мастит. Стенка протоков утолщена, густо инфильтрирована плазматическими клетками, лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами. Расширенные протоки содержат густой богатый липидами материал, в котором можно обнаружить кристаллы холестерина и ксантомные клетки. В окружающей строме обнаруживаются гранулёмы инородных тел; иногда протоки и окружающая ткань замещаются соединительной тканью. Эктазию протоков молочной железы можно ошибочно принять за опухоль, так как она сопровождается уплотнением ткани молочной железы, деформацией и втяжением соска.
Жировой некрозткани молочной железы развивается после хирургических вмешательств, травм, облучения или при воспалении. В поражённой железе определяется серовато-белая зона плотной ткани, с кашицеобразным содержимым в центре. Микроскопически видны поля некроза, окружённые макрофагами, содержащими липиды, и нейтрофилами. Впоследствии участок некроза замещается рубцовой тканью.
Фиброзно-кистозные заболевания (кистозная мастопатия, кистозная болезнь молочной железы)являются самой частой патологией железы. При кистозных заболеваниях обнаруживают узел или несколько узлов, которые иногда болезненны при пальпации. Такие изменения встречаются более чем у 10% женщин в возрасте 35–40 лет.
Простое фиброзно-кистозное изменение характеризуется наличием кист различного размера, выстланных эпителием апокринового типа — крупными полигональными клетками с обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой, мелкими круглыми гиперхромными ядрами. Эпителий может образовывать сосочки. В крупных кистах выстилка нередко атрофируется. Строма, окружающая кисты, имеет признаки фиброза.
Склерозирующий аденоз — вариант фиброзно-кистозной болезни, при которой наблюдается пролиферация эпителия альвеол и миоэпителия в сочетании с внутридольковым фиброзом. Микроскопически в молочной железе определяются окружённые фиброзной стромой гнёзда из многочисленных мелких протоков и альвеол, выстланных пролиферирующим эпителием и миоэпителием. Процесс обычно захватывает одну или несколько долек и имеет достаточно чёткие границы. Заболевание обычно протекает доброкачественно.
Фиброз молочной железы как изолированное заболевание встречается редко. Обычно он сочетается с образованием кист и/или эпителиальной гиперплазией.
Радиальный рубец характеризуется образованием в ткани молочной железы рубца звёздчатой формы, маленьких размеров, может не определяться при пальпации. Более крупные очаги имеют вид плотного участка неправильной формы с желтоватыми прослойками, и могут быть ошибочно приняты за рак. Микроскопически центр рубца представлен облитерированными протоками и гиалинизированным коллагеном, часто с массивным отложением эластических волокон. Вокруг этого очага располагаются тубулярные структуры, выстланные эпителием и миоэпителием с признаками гиперплазии. Окружающие дольки и протоки располагаются вокруг рубца в виде радиальных тяжей конусовидной формы. Радиальный рубец является источником рака молочной железы. Риск малигнизации определяется степенью гиперплазии и дисплазии эпителия.
Опухоли молочной железы
Фиброаденома
Фиброаденома — частая доброкачественная опухоль молочных желёз, встречается, начиная с подросткового возраста, но чаще выявляется у женщин 30–40 лет. Аденома представлена безболезненным плотным одиночным узлом с чёткими границами, растёт медленно и её размеры не превышают 3 см. Она не имеет истинной капсулы, но легко «вылущивается» из ткани молочной железы. В редких случаях фиброаденома бывает множественной, при этом некоторые узлы могут достигать 20 см в диаметре. На разрезе опухоль серовато-белая. В ней иногда определяются очаги гиалиноза, ослизнения, кальцификаты. Микроскопически опухоль представлена протоками и фиброзной стромой. Выделяют два основных гистологических варианта фиброаденом молочной железы: интраканаликулярный и периканаликулярный.
· Интраканаликулярный вариант. Пролиферирующая строма сдавливает железистые структуры, которые приобретают вид щелей или ветвящихся полос (рис. 21-11).
· Периканаликулярный вариант. Строма концентрически окружает протоки, железистые полости при этом имеют округлую или овальную форму.
В большинстве случаев при условии полного хирургического удаления фиброаденома не рецидивирует. Риск малигнизации опухоли низкий. Прогноз при интра- и периканаликулярной фиброаденоме одинаково благоприятный.
Филлоидная(листовидная)опухоль
Листовидная опухоль имеет эпителиальный и мезенхимальный компоненты, однако строма опухоли характеризуется повышенной клеточностью и образует листовидные структуры. Филлоидная опухоль встречается относительно редко, составляя 0,3–1% от всех первичных опухолей молочной железы. Обычно диагностируется у женщин 40–50 лет. Макроскопически опухоль представлена хорошо отграниченными плотными массами, на разрезе она жёлто-коричневая или серая, с щелями, напоминающими прожилки листа. Микроскопически определяются протоки, выстланные эпителиальными и миоэпителиальными клетками, в которые интраканаликулярно врастает строма, образуя типичные листовидные структуры. В большинстве случаев опухоль имеет доброкачественный характер, однако нередко после удаления наблюдают рецидивы. Описаны также пограничные и злокачественные филлоидные опухоли, при этом в большинстве случаев злокачественной трансформации подвергается стромальный компонент.
Внутрипротоковая папиллома
Образуется в протоках молочной железы. Она имеет вид сосочкового образования с фиброваскулярными выростами, покрытыми двуслойной выстилкой, состоящей из эпителиальных и миоэпителиальных клеток (рис. 21-12). Клинически проявляется серозными или кровянистыми выделениями из соска. Опухоль чаще одиночная, прогноз благоприятный. В ряде случаев, обычно в молодом возрасте, наблюдают образование множественных внутрипротоковых папиллом, при которых риск развития рака повышается в 4–6 раз.
Рак молочной железы
Рак молочной железы — самая частая злокачественная опухоль женщин и составляет 22% всех случаев рака. Наиболее высок риск развития в странах с высоким уровнем жизни, где частота превышает 26%. Чаще раком молочной железы заболевают женщины в возрасте 40–60 лет.
Этиология многофакторная, она включает гормональный дисбаланс, репродуктивные факторы, особенности образа жизни. Риск развития опухоли наиболее высок у женщин с длительным репродуктивным периодом (с ранним наступлением первой менструации и поздней менопаузой), у нерожавших или родивших после 30 лет, больных с гормонально активными опухолями яичников и после лечения эстрогенами. Ранние беременность и роды, полноценное кормление грудью снижают риск развития рака молочной железы.
Рис. 21-11.Интраканаликулярная фиброаденома молочной железы. Окраска гематоксилином и эозином (´150)
Высокая частота онкологических заболеваний в развитых странах обусловлена комплексом факторов, которые эксперты ВОЗ объединяют в понятие «западный образ жизни». Это высококалорийная диета, богатая жирами и белками, низкая физическая активность, как следствие — ожирение и развитие инсулинорезистентности. Данные факторы опосредованно через повышение уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста приводят к увеличению периферического синтеза эстрогенов и снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Это, в свою очередь, приводит к увеличению содержания в плазме биодоступных эстрогенов. Западный образ жизни подразумевает и ряд упомянутых выше репродуктивных факторов (поздние роды, отказ от кормления грудью).
Анализ факторов риска указывает на ведущую роль повышения уровня эстрогенов при развитии рака молочной железы, что стимулирует пролиферацию и ингибирует апоптоз эпителия. Риск рака молочной железы повышается при некоторых экзогенных воздействиях (облучении, приёме алкоголя, оральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии в менопаузу и др.), но влияние этих факторов менее значимо.
При раке молочной железы велика роль генетических факторов. Семейный характер этого рака прослеживается больше, чем при раках другой локализации. Вероятность его развития у женщины повышена в 2,6 раз, если у её матери или сестры аналогичный рак развился до наступления менопаузы. При раке, развившемся в постменопаузе, риск повышен в 1,8 раз.
Рис. 21-12.Внутрипротоковая папиллома молочной железы. Окраска гематоксилином и эозином (´150)
В развитии рака молочной железы большое значение придаётся генам: BRCA1, локализованному в 17q21 и BRCA2, локализованному в 13q12.3. Продукты этих генов участвуют в репарации ДНК и в регуляции клеточного цикла. Суммарно риск развития рака молочной железы у женщины с мутацией генов BRCA1 или BRCA2 составляет 50–60%. У 50% больных раком молочной железы выявлены соматические мутации гена p53, у 20% — гена Rb.
Клиническая картинарака молочной железы проявляется наличием пальпируемых узлов, иногда болезненных. При врастании в фасцию грудной клетки узел становится фиксированным. Прорастание опухоли в подкожную клетчатку сопровождается деформацией железы, появлением на коже грубых втяжений. Вовлечение в процесс лимфатических сосудов, дренирующих молочную железу, приводит к лимфедеме, что сопровождается появлением симптома «лимонной корки». Поражение большого числа лимфатических сосудов и узлов сопровождается выраженным отёком, гиперемией, болезненностью молочной железы. Относительно часто рак сопровождается её деформацией, втяжением соска и выделениями из него.
Основными формами рака молочной железы являются неинфильтрирующий рак (внутрипротоковый и дольковый рак in situ), инфильтрирующий рак,болезнь Педжета соска.
· Внутрипротоковый рак. Характеризуется ростом атипичного эпителия в пределах протоков (рис. 21-13). Опухолевые клетки не инвазируют окружающую строму, однако могут распространяться по протокам (интраканаликулярно). Выделяют несколько форм внутрипротокового рака в зависимости от характера роста, основные из них: солидный, папиллярный, криброзный рак и комедокарцинома.
· Дольковый рак in situ. Характеризуется пролиферацией однотипных клеток со светлой цитоплазмой и округлыми ядрами с отчётливо выраженными ядрышками. Округлые агрегаты клеток обнаруживаются в концевых отделах терминальных протоков (рис. 21-14).
· Инвазивный протоковый рак. Самая частая форма инвазивного рака молочной железы. Составляет 65–80% раков данной локализации. Чаще всего он протекает в форме скирра (фиброзного рака). Опухоль имеет вид плотного узла, на разрезе напоминающего сырой картофель. Микроскопически группы атипичных клеток в виде пластов, тяжей, трубочек располагаются в фиброзной строме.
· Медуллярный рак. Мягкий серо-красный узел с участками некроза. Опухоль построена из крупных полиморфных клеток, образующих пласты и тяжи, разделённые небольшими прослойками стромы. Характерна выраженная лимфоцитарная инфильтрация стромы с примесью плазматических клеток.
· Коллоидный рак. Относительно редок, преобладает у пожилых женщин. Мягкий опухолевый узел имеет вид бледного голубовато-серого желатина. Микроскопически видны «озёра» слизи, в которых имеются группы опухолевых клеток.
· Инвазивный дольковый рак. Составляет 3–10% всех случаев рака молочной железы. Опухоль плотно-эластичная или плотная, на разрезе серая или белая. В 20% поражение двустороннее. Опухолевые клетки мелкие, относительно мономорфные, формируют тяжи или цепочки, инфильтрирующие фиброзную строму, иногда образуют солидные скопления.
· Болезнь Педжета соска. Характеризуется наличием злокачественных эпителиальных клеток среди многослойного плоского эпителия соска и кожи околососковой области (ареолы). Опухолевые клетки (клетки Педжета) имеют крупное ядро и широкий ободок светлой или оптически пустой цитоплазмы. В большинстве случаев в подлежащей ткани молочной железы обнаруживается протоковый рак in situ или инвазивный протоковый рак, реже — дольковый рак. Иммуногистохимические исследования показали, что клетки Педжета имеют тот же фенотип, что клетки подлежащего протокового рака и отличаются от клеток многослойного плоского эпителия, в котором они расположены.
Предполагается несколько механизмов появления опухолевых клеток в пласте многослойного эпителия:
· интраэпителиальная миграция раковых клеток в эпидермис;
· непосредственное прорастание протокового рака в сосок и ареолу;
· неопластическая трансформация мультипотентных клеток, локализованных в базальном слое выстилки молочных протоков и эпидермиса.
Болезнь Педжета проявляется экземоподобными изменениями ареолы и соска, серозным и геморрагическим отделяемым из него. Позже появляется изъязвление, иногда полностью разрушающее сосок.
Метастазирование рака молочной железы. Основной путь оттока лимфы — подмышечные лимфатические узлы. Метастазы рака молочной железы обнаруживают в подмышечных, околоключичных, шейных, подлопаточных лимфатических узлах. Из внутренних квадрантов грудной железы часть лимфы поступает в средостение (окологрудинные лимфатические узлы), а при локализации опухоли в нижних отделах — в лимфатические узлы брюшной полости.
Гематогенные метастазы в лёгкие наблюдают у 60–70% больных. В 30–40% поражаются печень и кости. Иногда отдалённые метастазы проявляются через много лет после радикального удаления опухоли. Пациенток нельзя считать выздоровевшими в течение 15–20 лет.
Рис. 21-13.Внутрипротоковый рак молочной железы. Окраска гематоксилином и эозином (´250)
Рис. 21-14.Дольковая карцинома in situ молочной железы. Окраска гематоксилином и эозином (´250)
Прогноз и отдалённые результаты лечения при раке молочной железы определяются многими факторами. Благоприятен прогноз при размере первичной опухоли менее 2 см. Существенно влияет характер вовлечения в процесс лимфатических узлов. При раке без метастазов в подмышечные лимфатические узлы пятилетняя выживаемость составляет 80%, при наличии метастазов в 2–3 лимфоузла — 50%, при метастазах в 4–5 лимфатических узлов — 21%.
Выживаемость больных значительно различается в зависимости от гистологического типа и степени зрелости рака. Тридцатилетняя выживаемость при внутрипротоковом раке составляет 74%, при папиллярном раке — 65%, коллоидном — 58%, при инфильтрирующем протоковом — 34%.
Высокий индекс митотической активности, анэуплоидия раковых клеток являются индикаторами плохого прогноза. Худший прогноз имеют также опухоли с амплификацией онкогенов, особенно c-erb B2. Продукт этого гена онкопротеин HER-2/neu является рецептором факторов роста из семейства тирозинкиназных рецепторов. Сверхэкспрессия этого белка является индикатором плохого прогноза опухоли. «Золотым стандартом» для определения сверхэкспрессии HER-2/neu является реакция флюоресцентной гибридизации in situ, однако нередко на практике используется более простой и дешевый иммуногистохимический метод определения рецептора в ткани опухоли. Определение HER-2/neu необходимо также для решения вопроса о назначении герцептина — лекарственного препарата, представляющего собой моноклональные антитела к HER-2/neu.
На тактику лечения и прогноз влияет наличие или отсутствие в опухолевой ткани рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Их определение производится в опухолевой ткани иммуногистохимическим методом. Опухоли с высоким содержанием эстрогеновых рецепторов имеют лучший прогноз. Наличие рецепторов является важным прогностическим признаком для эффекта антиэстрогенной терапии. Наилучший ответ на гормональное лечение наблюдается у опухолей, имеющих рецепторы к эстрогенам и прогестерону.
Иммуногистохимический метод исследования с цитокератинами 8 и 18 используется для определения микрометастазов в лимфатических узлах. Другими возможными прогностическими маркёрами при раке молочной железы являются рецепторы к эпидермальному фактору роста, ТФР-a, bcl-2 и p27.
Глава 22
Патология
беременности
Во время беременности связь между организмами матери и плода осуществляется через плаценту. Через неё из материнского организма в эмбрион, а по прошествии 8 нед беременности — в плод, поступают кислород, глюкоза, аминокислоты, электролиты, гормоны и другие вещества, а из организма плода в материнскую кровь — углекислый газ и другие метаболиты. Плацента обладает способностью синтезировать гормоны и защищает будущего ребёнка от инфекций.
Плацента человека имеет гемохориальный тип строения. Её ворсины омываются материнской кровью, которая поступает в межворсинчатое пространство из спиральных артерий. В ворсинах проходят фетальные сосуды, связанные с сосудами пуповины. По артериям пуповины в плаценту поступает венозная кровь плода. Процесс обмена субстратами между кровью матери и плода происходит в капиллярах концевых отделов ворсинчатого дерева. После обогащения кислородом и питательными веществами и освобождения от углекислого газа и других метаболитов артериальная кровь поступает в вену пуповины и оттуда — к плоду. В норме кровь плода и матери не смешиваются.
Патология плаценты
В связи с множеством функций и сложным строением плаценты её патология очень разнообразна.Патологический процесс может локализоваться в базальной пластинке (decidua basalis), межворсинчатом пространстве, плодовой части плаценты (ворсинах, хориальной пластинке), пуповине и внеплацентарных плодных оболочках. Наиболее частыми патологическими процессами в плаценте являются воспаление, нарушения кровообращения и созревания ворсинчатого дерева.