Свободно-радикальное окисление (СРО).

Перекисное окисление липидов происходит под действием так называемых свободных радикалов. Они представляют собой интермедиаты кислорода. Для них характерно наличие не спаренного электрона на внешнем энергетическом уровне, вследствие чего они очень агрессивны. К свободным радикалам относятся супероксид-анион (O₂^-), синглетный кислород (O₂×), пероксид водорода, гидроксид-радикал (OH×) и др.

Свободные радикалы образуются в ходе метаболизма. Они являются защитным оружием фагоцитирующих клеток, поэтому в норме они для организма не опасны. Опасен их избыток, например при воспалении, при ишемии.

Механизм действия свободных радикалов.

Свободные радикалы атакуют фосфолипиды клеточных мембран, в состав которых входят ненасыщенные жирные кислоты (в этих кислотах есть весьма неустойчивый водород при двойной связи). В результате реакции образуется перекись водорода, а мембраны меняют свои гидрофобные свойства на гидрофильные, что приводит к повышению их проницаемости. Следствием такого повышения является в частности у мембран лизосом выход из них протеолитических ферментов, которые разрушают клетку и могут вызвать повреждение соседних клеток, обуславливая прогрессирование процесса.

В результате свободно-радикального окисления в мембранах ингибируется система переносчиков.

Из гидроперекисных соединений образуются альдегиды и кетоны, которые являются для клетки высокотоксичными соединениями.

В процессе эволюции в организме сложилась система антиоксидантной защиты. Ее элементы:

1. Система цитохромоксидаз;

2. Существование ловушек для свободных радикалов. Эти ловушки встроены в мембраны. К таким ловушкам относится, в частности, витамин E;

3. Система энзимной защиты.

В очаге воспаления начинает развиваться характерный комплекс сосудистых реакций, в развитии которых можно выделить четыре стадии.

1. Кратковременный спазм сосудов. Он развивается под действием повреждающего агента, рефлекторно, длится несколько секунд.

2. Артериальная гиперемия. Расширение артериол, увеличение притока артериальной крови. Механизмы

· по типу аксон-рефлекса (т.е. нервный механизм)

· гуморальный – выделение БАВ (гистамин, серотонин, брадикинин и др.)

3. Венозная гиперемия. Основным механизмом перехода артериальной гиперемии в венозную является процесс экссудации – выход жидкой части крови в межклеточное пространство. Венозная гиперемия – это увеличение кровенаполнения органа вследствие затруднения оттока крови. Затруднение оттока крови происходит по следующим причинам:

· внутрисосудистая – жидкая часть крови вышла, кровь стала более вязкой, вследствие чего происходит затруднение оттока крови

· внесосудистая – экссудат сдавливает венозный сосуд и затрудняет отток.

4. Стаз – полная остановка кровотока.

Механизмы экссудации.

1. Повышение проницаемости сосудов.

2. Повышение гидростатического давления в сосудах.

3. Повышение осмотического давления в очаге воспаления.

4. Повышение онкотического давления.

5. Развивается ацидоз, изменяется pH.

6. Повышение гидрофильности тканевых коллоидов.

Биологические активные вещества (БАВ) могут быть:

· Гуморальные

· Клеточные

К гуморальным относятся кинины (брадикинин, гепарин), фактор Хагемана, система комплемента (в особенности C_5a и C_2b). К клеточным относятся гистамин, серотонин, брадикинин, ацетилхолин, катехоламины, интерлейкины, фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) и производные арахидоновой кислоты.

Свойства медиаторов воспаления:

- брадикинин. Эффект: 1. медиатор боли;

2. повышение проницаемости сосудов

4. стимулирует выделение других медиаторов воспаления;

5. может вызывать бронхоспазм;

- система комплемента: С_3b – опсонирующее действие, С_3a и С_5a – хемотаксис

- фактор Хагемана: участие в образовании брадикинина

Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов мембран под действием фермента фосфолипазы А₂.

Существуют два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты: липоксигеназный (в результате образуются лейкотриены) и циклооксигеназный (в результате образуются простагландины и тромбоксаны).

Фосфолипиды мембран

Фосфолипаза

Арахидоновая кислота

циклогеназа липоксигеназы

циклоксигеназный путь липоксигеназный путь

ТрА₂ ПГЕ₂ лейкотриены липоксины

ТрВ₂ ПГI₂(простациклин) (МРС-А)

ПГF_2a

На схеме употреблены следующие сокращения: Тр – тромбоксан, ПГ – простагландин, МРС-А – медленно реагирующая субстанция анафилаксии.

В физиологических условиях имеется определенный баланс между различными метаболитами арахидоновой кислоты, что обеспечивает оптимальную активность клеток тканей и функцию органов. В патологии этот баланс и количество метаболитов меняются, что ведет к соответствующим нарушениям функции клеток и органов. Так, например, установлено, что простагландины серии F вызывают сокращение гладкой мускулатуры (в частности спазм сосудов), а простагландины группы Е – ее расслабление и повышение сосудистой проницаемости.

Важной причиной, нарушающей метаболизм арахидоновой кислоты, является прием противовоспалительных лекарств. Как известно, самыми мощными противовоспалительными препаратами являются глюкокортикоиды (например, кортизол). Они блокируют образование фосфолипазы и, как следствие, образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Второе место у нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, например, индометацин, вольтарен). Они блокируют образование циклогеназы, прерывая циклогеназный путь метаболизма.

При воспалении повышается проницаемость мембран на уровне посткапиллярных венул. Происходит миграция нейтрофилов в очаг воспаления. Процесс миграции происходит по механизму положительного хемотаксиса – направленного движения лейкоцитов в сторону химических веществ, которые называются хемоаттрактантами, выделяющихся в очаге воспаления. Хемоаттрактанты бывают двух групп:

1. бактериального происхождения (липополисахариды, некоторые вещества пептидной природы);

2. эндогенного происхождения (интерлейкин 8, комплемент С_5a, лейкотриен LTB₄)

Процесс начинается в эндотелиальных клетках. Селектины, интегрины, иммуноглобулино-подобные молекулы помогают зацепиться за клеточную стенку. Лейкоциты с помощью селектинов цепляются за эндотелий. Начинается ролинг (покачивание). Затем действуют иммуноглобулины. Они сильнее фиксируют лейкоциты. Происходит изменение свойств лейкоцитов (изменяется заряд мембран и ионная проницаемость), что приводит к увеличению содержания внутри клеточных ионов кальция и активации микротубулярной системы лейкоцита (образует внутренний скелет клетки). В результате активируется актино-миозиновый аппарат клетки (сократительный) с одновременным повышением эластичности мембран, в результате чего клетки становятся способными к амебовидному движению. Нейтральные протеазы растворяют базальные мембраны сосудов и повышают проницаемость.

После того как фагоциты сблизились с чужеродным микроорганизмом, они должны вступить в реакцию фагоцитоза – процесс переваривания чужеродных агентов. Фагоцитоз состоит из четырех стадий: приближение (по механизму положительного хемотаксиса), прилипание (осуществляется с помощью опсонинов – активаторов фагоцитоза, это комплемент C_3b и антитела), поглощение и переваривание. Опсонины одним своим концом соединяются с фагоцитом, а другим с рецепторами.

Как только произойдет поглощение (образуется фагосома), происходит респираторный взрыв (фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород). В результате активируются кислородо-зависимые бактерицидные механизмы, направленные на убиение микроорганизма. В результате респираторного взрыва образуется избыток супероксид-анионов в дыхательной цепи. С участием этих анионов образуется перекись водорода, далее из перекиси образуется гидроксил-радикал (OH×). Далее из гидроксил-радикала и хлора под действием фермента миелопероксидазы образуется гипохлорид-анион (OCl^-), который является сильно бактерицидным. Далее он взаимодействует с ионом аммония, образуя хлорамин. В совокупности перечисленные соединения убивают микроорганизм.

На следующем этапе фагоцитоза выделяются лизоцим, лактоперин, которые переваривают микроб.

Лекция №4.

Пролиферация – замещение пустоты соединительной тканью. Важным условием является эффективное очищение очага воспаления путем фагоцитоза (роль макрофагов). Макрофаги также регулируют пролиферацию фибробластов, выделяя факторы, которые привлекают фибробласты и фактор роста фибробластов (стимулирует синтез коллагена и рост фибробластов). Также выделяют факторы, замедляющие пролиферацию фибробластов.

Общие изменения в организме при воспалении:

1. В нервной системе происходит стадийный процесс. Сначала развивается возбудимость, а затем охранительное торможение.

2. В эндокринной системе происходит сложный комплекс изменений.

Гормоны

провоспалительные противовоспалительные

(минералокортикоиды (альдостерон), (кортизол, гидрокортизол,

тироксин, соматотропный гормон) глюкокортикоиды, АКТГ)

Гормоны изменяют реактивность и резистентность организма и влияют на местные процессы в очаге.

3. Лихорадка.

Возникает под действием пирогенов.

Пирогены

эндогенные экзогенные

(интерлейкин 1 и 6, ФНО_a (бактериального и не

(фактор некроза опухолей)) бактериального происхождения)

Лихорадка стимулирует образование антител, усиливает фагоцитарную активность фагоцитов, усиливает синтез белков и обмен веществ в печени. В результате лихорадки антитоксическая реакция в печени возрастает, усиливается синтез лизоцима и интерферона.

4. Изменения со стороны системы крови

· Развивается лейкоцитоз

· Повышается СОЭ

· Происходит изменение белкового состава крови.

В крови появляются определенные белки или изменяется их содержание. Эти белки называют белками острой фазы воспаления (С-реактивный белок, сиаловые кислоты (продукты разрушения клеточных мембран), серомукоид, фибриноген, церулоплазмин, комплемент С₉, a₁-антитрипсиновый ингибитор).

Основные принципы лечения воспаления:

1. этиотропное (применение бактерицидных и бактериостатических препаратов);

2. патогенетическое (употребление препаратов, которые снижают синтез БАВ и экссудацию, применение антиоксидантов (витамин Е), применение протеаз).

Значение воспаления для организма определяется тем, что воспаление организует целый ряд барьеров на пути болезнетворного агента:

· антитоксический барьер

· буферный барьер

· иммунный барьер (осуществляется Т-киллерами и Т-эффекторами).

· лейкоцитарный барьер

· грануляционный барьер

· стаз крови (препятствует генерализации воспаления)

· развитие лихорадки

· замещение дефектов ткани.

Аллергия

Иммунопатология

Иммунодефициты

первичные врожденные вторичные приобретенные

Повышение иммунологической активности ведет к аллергии.

Разновидностью аллергии следует считать аутоаллергическое заболевание – патологический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызываемое действием иммунных механизмов на аутоаллергены собственных клеток и тканей.

Аутоаллергию следует отличать от аутоиммунных процессов. Аутоаллергические процессы возникают в тех случаях, когда в организме появляются чужеродные антигены (аутоаллергены), нормальная иммунная система обнаруживает эти аллергены и реагирует иммунной реакцией, направленной на нейтрализацию и элиминацию их из организма. При аутоиммунных процессах повреждена сама иммунная система. Она оказывается не в состоянии отличить «свое» от «чужого» и «бьет» по своему, вызывая повреждение своих, неизмененных клеток и тканей.

К иммунопатологическим процессам относятся также лимфопролиферативные заболевания, например, лимфогранулематоз, т.е. разрастание лимфоидной ткани с образованием опухоли.

Аллергия – качественно измененная иммунная реакция организма, протекающая в условиях повышенной чувствительности к антигену и характеризующаяся повреждением собственных тканей.

Отличия аллергии от нормальной иммунной реакции:

- аллергия протекает в условиях повышенной чувствительности

- характеризуется повреждением собственных тканей

Вещества, которые вызывают аллергию, называются аллергенами.

Классификация аллергенов:

1) По способности вызывать аллергию:

a) полные;

b) неполные;

2) По происхождению:

a) экзогенные (бактериальные и не бактериальные);

b) эндогенные:

- первичные или естественные, или врожденные (нервная ткань, клетки щитовидной железы, хрусталик, яички)

- вторичные или приобретенные (инфекционные и не инфекционные).

Все аллергические реакции подразделяются на следующие группы:

ü истинные (всегда есть иммунный компонент);

ü ложные, или псевдореакции (выделение БАВ происходит без иммунного комплекса, а за счет нервно-рефлекторных влияний через a-адренорецепторы, а также в результате действия либираторов гистамина и серотонина).

Либираторы гистамина: яд пчел, змей, миорелаксанты, декстран, полиглюцин, антибиотики (цепарины), наркотические анальгетики, общие анестетики.

Либираторы серотонина: препараты раувольфии.

Истинные аллергические реакции.

Классификация:

1. по механизму выработки иммунитета:

- гуморальные или В-зависимые;

- клеточные или Т-зависимые.

2. в зависимости от распространенности:

- местные (бронхиальная астма, конъюнктивит);

- системные.

3. по времени развития:

- реакции немедленного типа (гуморальные) – развиваются в течение 15-60 мин после контакта с аллергеном;

- замедленного типа (клеточные).

4. патогенетическая классификация Джелла и Кумбса:

- I тип – реакции анафилактического типа или реагиновые реакции;

- II тип – цитотоксические реакции;

- III тип – реакции повреждения иммунными комплексами или иммуннокомплексные реакции;

- IV тип – гиперчувствительность замедленного действия (ГЧЗТ)

- V тип – аутосенсибилизация антителами (этот тип имеет два подтипа – ингибирующие и стимулирующие аллергические реакции).

I, II, III, V типы – гуморальные реакции (т.е. немедленного типа).

IV тип – клеточные реакции (замедленного типа).

Все реакции немедленного типа протекают в 3 стадии:

1. стадия сенсибилизации;

2. стадия разрешения;

3. гипосенсибилизация.

Сенсибилизация – это кратковременное повышение чувствительности организма к антигену.

По механизму развития сенсибилизация может быть активной и пассивной, по валентности – моновалентная, поливалентная, перекрестная.

Особенности активной сенсибилизации:

1. Развивается при введении даже небольших доз антигена;

2. Выраженность зависит не от дозы, а от кратности введения;

3. Время развития активной сенсибилизации – около недели;

4. Активная сенсибилизация может длиться месяцы и годы.

Особенности пассивной сенсибилизации:

1. Развивается при введении сывороток с высоким титром антител, в большом объеме;

2. Время развития зависит от способа введения (внутримышечно – сутки, внутривенно – несколько часов);

3. Выраженность зависит от количества введенных антител;

4. Длится две-три недели.

Гуморальный иммунный ответ (реакции немедленного типа).

Стадия сенсибилизации:

Макрофаг

АГ ®  ® макрофаг презентирует антиген ® Т_х

интерлейкины

Т_е В-лимфоциты Т_супр

(клон сенс. Т_л/ф) ¯

РГЗТ плазматические клетки

¯

АТ (Ig A,E,G,M,D)

РГНТ

Пояснение к схеме: Т_е – Т-эффектор, Т_х и Т_супр – Т-хелпер и Т-супрессор соответственно, АГ – антиген, АТ – антитело.

Иммунный ответ в виде продукции специфических антител происходит следующим образом. Макрофаги фагоцитируют проникший в организм антиген, переваривают, перерабатывают (осуществляют процессинг), концентрируют его детерминантные группы и представляют на своей поверхности (презентация) эту антигенную информацию Т-хелперам и В-лимфоцитам. При этом макрофаги выделяют интерлейкины (ИЛ-1), которые стимулируют Т-лимфоциты, которые в свою очередь выделяют интерлейкины (ИЛ-2), стимулирующие Т-хелперы. Т-хелперы стимулируют пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов и превращение их в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Процесс этот регулируется Т-супрессорами, которые тормозят его.

Стадия разрешения подразделяется на три фазы:

1. иммунная фаза (образование комплекса антиген-антитело при повторном попадании антигена в организм);

2. патохимическая фаза (происходит выброс БАВ, которые вызывают изменения функций органов, тканей и клеток);

3. патофизиологическая фаза (клинические проявления).

В реакциях немедленного типа может развиваться комплекс реакций. На их устранение и направлена третья стадия реакций немедленного типа – стадия гипосенсибилизации (снижение повышенной чувствительности организма к антигену).

Реакции I типа

- реагиновые (крапивница);

- анафилактические (шок).

В этих реакциях принимают участие иммуноглобулины классов E и G₄ (при этом при реагиновой реакции только IgE).

В фазу сенсибилизации принимают участие IgE. Для этого класса иммуноглобулинов характерна высокая цитофильность, т.е. своим Fc концом они фиксированы на клетках (тучные клетки, базофилы).

В иммунную фазу (стадия разрешения) повышается проницаемость мембран, и в кровь выходят БАВ. С этого момента начинается патохимическая фаза.

Из базофилов выходят БАВ, содержащиеся в гранулах – первичные предсуществующие медиаторы:

- гистамин;

- гепарин;

- фактор хемотаксиса нейтрофилов анафилаксии (ФХН-А);

- фактор хемотаксиса эозинофилов анафилаксии (ФХЭ-А).

Для этих реакций характерна каскадность:

базофилы, тучные клетки (клетки I порядка)

 ® гистамин ® органы-мишени (боль, отек, изменение функции)

(и др. БАВ)

факторы хемотаксиса

нейтрофилов и эозинофилов

БАВ ® органы мишени (клетки III порядка)

(эндотелий, секретируемые клетки,

  гладкая мускулатура сосудов, бронхов).

эозинофил нейтрофил

(клетки II порядка)

Из нейтрофилов образуются первичные вновь синтезируемые БАВ (PgE, F_2α, Tx, LTB₄, МРС-А, ФАТ).

Эозинофилы в очаге будут выполнять функцию десенсибилизации

- выделяют вещества, устраняющие спазм гладкой мускулатуры (простагландин Е₂);

- выделяют ферменты, разрушающие БАВ:

· арилсульфатаза (инактивация МРСА);

· основной протеин (инактивация МРСА);

· фосфолипаза D (инактивация фактора агрегации тромбоцитов);

· гистаминаза (инактивирует гистамин).

Реакции реагинового типа – это единственная реакция, в которой не участвует комплемент.