Нейролептические (антипсихотические) средства

К нейролептикам относят средства, оказывающие купирую­щее действие на проявление психозов (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, кататоническая симптоматика). Данный эффект в настоящее время связывают со способнос­тью блокировать дофаминовые рецепторы мозга (возможно, также серотониновые рецепторы). Этот эффект является об­щим для всех нейролептиков независимо от их химического строения (табл. 15.1). Он также наблюдается у некоторых средств, применяемых в соматической практике (резерпина и дроперидола).

Нейролептики отличаются широким диапазоном терапевти­ческих доз. При различных состояниях эффективными оказы­ваются дозы, различающиеся в десятки раз, поэтому доволь­но важен индивидуальный подход к лечению, учитывающий остроту и характер симптоматики.

Показания к назначению антипсихотических средств весьма разнообразны (табл. 15.2). Психотропное действие нейролеп­тиков включает несколько компонентов, соотношение которых определяет спектр действия каждого конкретного препарата.

Седативный эффект определяет эффективность нейролепти­ков при всех формах психомоторного возбуждения, позволяет использовать данные средства для лечения бессонницы. Раз­вивается быстро (через 10—20 мин после инъекции). Более выражен у алифатических фенотиазинов (аминазин, тизерцин), азалептина, хлорпротиксена, дроперидола. Данный эффект развивается при применении нейролептиков в достаточно боль­ших дозах (для купирования возбуждения у больного с психо­зом требуется обычно 75—150 мг аминазина, иногда больше). Малые дозы нейролептиков могут, напротив, вызвать активи­зацию.

Избирательный антипсихотический эффект выражается в прицельном воздействии на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, кататонию, навязчивости, сверхценные идеи). Наиболее выражен у бутирофенонов (галоперидол) и трифта-зина. Развивается медленно, обычно не ранее чем через 10— 15 дней от начала лечения (иногда позже).

Общий антипсихотический эффект выражается в общем сдер­живании прогредиентности при злокачественных формах ши­зофрении и в обрывающем воздействии на острый приступ ши-

Таблица 15.1. Основные химические классы нейролептиков

Химическое строение	Препараты
Фенотиазины:
алифатические	Хлорпромазин (аминазин1,ларгактил)
	Левомепромазин (тизерцин,нозинан)
	Алимемазин (тералеи)
	Дипразин (пипольфен)
пиперазиновые	Трифлуоперазин (трифтазин, стелазии,
	тразин)
	Перфеназин (этаперазин)
	Тиопроперазин (мажептил)
	Флуфеназин (модитен)
	Метофеназин (френолон)
пиперидиновые	Тиоридазии (соианакс,меллерил)
	Перициазин (неулептил)
	Пипотиазин (пипортил)
Бутирофеноны	Галоперидол(галдол, сенорм)
	Трифлуперидол (триседил)
	Дроперидол
	Мельперон (эунерпан)
	Пипамперон (дипиперон)
Дифенилбутилпиперидины	Пимозид (орап)
*"	Пенфлюридол (семап)
	Флушпирилен (имап)
Тиоксантены	Хлорпротиксен(тарактан)
	Тиотиксен (наван)
	Флюпентиксол (флюанксол)
	Зуклопентиксол (клопиксол)
Бензамиды	Сульпирид (эглонил,догматил)
	Тиаприд(тиапридал)
	Сультоприд (топрал)
	Метоклопрамид (церукал, реглан)
Производное индола	Карбидин
Дибензодиазеп ин	Клозапин (азалептин, лепонекс)
Дибензоксазепин	Локсапин (локсапак, локситан)
Тиенобензодиазепин	Оланзапин (знпрекса)
Производное	Рисперидон (риспердал, рисполепт)
бензисоксазола
Дибензотиазепин	Кветиапин (сероквель)

'В таблицах 15.1, 1S.3 и 15.5 полужирным шрифтом выделены названия препаратов, наиболее часто используемых психиатрами России.

зофрении. К наиболее мощным антипсихотикам относят бу­тирофеноны, мажептил и этаперазин. На фоне приема этих препаратов прекращение острого приступа шизофрении иног­да происходит довольно резко, после нескольких недель лече­ния. При злокачественных формах заболевания данные препа­раты приходится применять постоянно в течение жизни.

Таблица 15.2. Основные показания к назначению нейролептиков

Показания	Используемые препараты
Купирование психомоторного возбуж-	Аминазин
дения, седация, лечение бессонницы	Тизерцин
у больных с психозом	Хлорпротиксен
	Азалептин
	Дроперидол
	Клопиксол
Купирование продуктивной психоти-	Галоперидол
ческой симптоматики (бреда, галлю-	Трифтазин
цинаций)	Триседил
Сдерживание прогредиентности злока-	Азалептин
чественного шизофренического про-	Мажептил
цесса, прерывание острого приступа	Этаперазин
болезни	Триседил
	Пипортил
	Рисполепт
	Зипрекса
Активизация больных с легкими про-	Френолон
явлениями апатико-абулического де-	Модитен
фекта и неврозоподобной симптомати-	Эглонил
кой	Флюанксол
	Карбидин
Коррекция поведения у пациентов с	Сонапакс
психопатией, неврозами и расстрой-	Неулептил
ствами поведения вследствие органи-	Терален
ческих заболеваний	Этаперазин
	Эглонил
Поддерживающая терапия при хрони-	Модитен-депо
ческих психозах (средства пролонгиро-	Галоперидол-деканоат
ванного действия)	Клопиксол-депо
	Семап
	Орап
	Имап
Лечение тревожной и ажитированной	Тизерцин
депрессии	Эглонил
	Хлорпротиксен
	Сонапакс

Активизирующий эффект некоторых слабых нейролептиков используется для нивелирования явлений апатии и абулии. Эффект проявляется в малых дозах, при передозировке изме­няется на обратный. Наиболее выражен у френолона, эгло-нила, модитена, этаперазина.

С учетом необходимости длительного лечения при шизоф­рении созданы средства пролонгированного действия — моди-тен-депо и галоперидол-деканоат (инъекции проводят 1 раз в 3—4 нед), семап (препарат для перорального приема действует 1 нед) и др.

Препараты с малым количеством побочных эффектов (со-напакс, неулептил) применяют в качестве корректоров пове­дения при асоциальном расстройстве личности. В качестве средств, потенцирующих действие транквилизаторов, нейро­лептики назначают при неврозах.

Опасным осложнением терапии нейролептиками (особенно аминазином и резерпином) является возникновение депрес­сии. Некоторые нейролептики, напротив, обладают легким антидепрессивным действием и могут применяться для купи­рования возбуждения у депрессивных больных (тизерцин, хлор-протиксен, эглонил, сонапакс).

Нейролептики воздействуют на многие трансмиттерные си­стемы, блокируют эффекты дофамина, норадреналина, гиста-мина, ацетилхолина. С этим связано большое количество не­врологических и соматических эффектов данной группы пре­паратов.

, Неврологическое действие выражается нейролептичес­ким синдромом (лекарственным паркинсонизмом), кото­рый проявляется мышечной скованностью, тремором, присту­пами мышечных спазмов и акатизией (неусидчивостью, посто­янным желанием менять позу). Этот эффект является побоч­ным, для его купирования применяют центральные холиноли-тики (циклодол, паркопан, димедрол) и средства, снижаю­щие мышечный тонус (бензодиазепиновые транквилизаторы, барбитураты), иногда ноотропы. Отмена или снижение дозы нейролептика приводит к исчезновению данного расстройства. Другой серьезный неврологический эффект — поздняя дискинезия, проявляющаяся стойкими гиперкинезами, в основном в области лица и головы. Лечение данного расстрой­ства может быть малоэффективным, отмена нейролептика не всегда приводит к улучшению состояния. Поздняя дискинезия развивается после длительного (не менее 6 мес) приема ней­ролептиков, с большей вероятностью у женщин и лиц старше 40 лет, особенно с органическим поражением ЦНС в анамне­зе. Наиболее выраженные неврологические эффекты наблюда­ются при применении мощных антипсихотических средств (га-лоперидол, мажептил, триседил, трифтазин, этаперазин), у седативных нейролептиков они выражены слабо (тизерцин, хлорпротиксен) либо не возникают вовсе (азалептин). С осо­бой осторожностью следует назначать нейролептики больным с органическим поражением мозга в анамнезе. Хотя при эпи­лептических психозах возможно применение нейролептиков для купирования психомоторного возбуждения, следует учитывать,

что при длительном применении нейролептики повышают риск возникновения эпилептических припадков.

Соматические эффекты нейролептиков многообразны. Сни­жение артериального давления, ортостатические коллапсы бо­лее свойственны средствам с выраженным седативным эффек­том (резерпин, аминазин, тизерцин, дроперидол, азалептин). Противорвотное действие может быть использовано в общесо­матической практике, оно более всего выражено у мощных ан-типсихотиков (галоперидол, этаперазин, мажептил). Способ­ность некоторых нейролептиков блокировать гистаминовые Н, рецепторы, с одной стороны, позволяет использовать их в качестве противоаллергических средств (пипольфен, амина­зин), но, с другой стороны, приводит к повышению аппети­та и увеличению массы тела (данный эффект используется при лечении нервной анорексии). Нейролептики потенцируют дей­ствие обезболивающих средств (например, применение дропе-ридола для нейролептаналгезии), нарушают терморегуляцию (аминазин снижает температуру тела, азалептин вызывает при­ступы лихорадки). Повышение уровня пролактина может при­водить к гинекомастии, галакторее, аменорее, снижению ли­бидо. М-холинолитический эффект проявляется сухостью во рту, изредка задержкой мочеиспускания. Длительный прием нейролептиков часто вызывает пастозность лица, гиперсалива­цию и гиперпродукцию сальных желез.

Токсические эффекты нейролептиков во многом определя­ются их химическим строением. Так, для многих производ­ных фенотиазина, характерна относительно высокая гепато-и нефротоксичность. Следует всегда учитывать выраженный местнораздражающий эффект, делающий инъекции этих пре­паратов весьма болезненными. (В месте инъекций возможно развитие асептических инфильтратов. Внутривенные инъекции во избежание возникновения тромбофлебитов должны прово­диться с осторожностью.) При применении больших доз пи-перидиновых производных фенотиазина отмечается кардиоток-сический эффект. Прием фенотиазинов может вызвать кож­ную сыпь и повышенную чувствительность кожи к солнечно­му свету. При назначении азалептина (лепонекс) возможно возникновение агранулоцитоза. Производные тиоксантена и особенно бутирофенона отличаются довольно малой токсич­ностью.

Редким, но чрезвычайно опасным осложнением является злокачественный нейролептический синдром, проявляющийся гипертермией, гипертензией, нарушением сознания, психомо­торным возбуждением. Лечение данного расстройства требует немедленной отмены нейролептика. Проводят реанимационные мероприятия, контроль за жизненно важными функциями (см. раздел 25.7).

Антидепрессанты

Главным показанием к назначению антидепрессантов является стойкое снижение настроения (депрессия) различной этиоло­гии. В эту группу включены средства, существенно различа­ющиеся как по химическому строению, так и по механизмам действия (табл. 15.3). В психофармакологических исследова­ниях действие антидепрессантов связывают с потенцировани­ем моноаминовых медиаторных систем (в основном норадре-налиновой и серотониновой). Однако, возможно, эффект

Таблица 15.3. Основные классы антидепрессантов ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Неселективные необратимые Производные гидразина: Ипразид Нналвмид (нуредал) Негидразиновые: Фенелзин (нардил) ., Изокарбоксазид (марплан) Транилципромин (трансамин) Индопан ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО Неселективные Трициклические антидепрессанты: Имипрамин (мелнпрамнн, имизин) Амитриптилин (триптизол) Кломипрамин (аиафранил, гидифен) Доксепин (синекван) Опипрамол (инсидон) Пипофезин (азафеи) Тримепримин (герфонал, сюрмонтил)

Селективные обратимые (типа А) Моноциклические:

Бефол

Моклобемид (аурорикс) Четырехциклические:

Пиразидол

Инказан

Тетриндол

ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

Селективные ингибиторы захвата

норадреналина: Мапротилин (лудиомял) Фторацизин Амоксапин Дезипрамин (петилил)

Селективные ингибиторы

захвата серотонина: Флюоксетин (прозах, продеп, портал) Сертралин (золофт) Пароксетин (паксил) Флювоксамин (феварин) Тразодон (триттико) Циталопрам (ципрамил)

Селективные ингибиторы захвата

дофамина: Бупропион (велбутрин)

АНТИДЕПРЕССАНТЫ С ИНЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ Миансерин (миансан, леривои, толвон) блокирует пресинаптичес-

кие а₂-адренорецепторы Тианептин (коаксил) облегчает обратный захват серотонина, не

влияет на обмен дофамина и норадреналина Адеметионин (гептрал) оказывает общее метаболическое и гепато-

протекторное действие

объясняется более глубокой адаптационной перестройкой рецеп-торных систем, поскольку эффект любого антидепрессанта раз­вивается относительно медленно (не ранее чем через 10—15 дней от начала лечения). Кратковременным антидепрессивным дей­ствием обладают также некоторые психостимуляторы (фенамин, сиднофен) и L-триптофан (предшественник серотонина).

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) в настоящее время наиболее часто применяют для лечения депрессии. По хими­ческому строению они близки к фенотиазинам. Наиболее мощными препаратами являются амитриптилин и имипрамин (мелипрамин). Антидепрессивное действие этих средств разви­вается относительно медленно, повышение настроения и ис­чезновение идей самообвинения наблюдаются примерно через 10—14 дней от начала лечения. В первые дни после приема более выражены дополнительные эффекты. В частности, для амитриптилина характерен выраженный седативный, противо-тревожный, снотворный, а для мелипрамина — активизирую­щий, растормаживающий эффект (табл. 15.4). Одновременно развивается М-холинолитический эффект, проявляющийся су­хостью во рту, иногда нарушением аккомодации, запором, задержкой мочеиспускания. Нередко наблюдаются увеличение массы тела, снижение или повышение артериального давле­ния. Опасными осложнениями при применении ТЦА являют­ся нарушение сердечного ритма, внезапная остановка сердца. Эти побочные эффекты ограничивают их прием лицам старше 40 лет (особенно при ишемической болезни сердца, зак-рытоугольной глаукоме, аденоме предстательной железы). Исключение составляют азафен и герфонал, применение ко­торых считается довольно безопасным в любом возрасте. Боль-

Таблица 15.4. Выраженность седативного и психостимулирующего эффектов у препаратов с антидепрессивным действием

Седативные	Сбалансированные	Стимулирующие
Фторацизин	Лудиомил	Необратимые инги-
Герфонал	Коаксил	биторы
Доксепин	Золофт	МАО
Амитриптилин	Паксил	Сиднофен
Миансерин	Пиразидол	Аурорикс
Амоксапин	Кломипрамин	Велбутрин
Азафен	Венлафаксин	Флюоксетин
Тразодон		Дезипрамин
Феварин		Нортриптилин
Опипрамол		Мелипрамин Цефедрин Бефол И н казан Гептрал

шое сходство клинического эффекта с действием ТЦА обнару­живается у лудиомила (мапротилин) и седативного антидепрес­санта миансерина (леривон). В случаях резистентности к ТЦА они могут оказаться более эффективными.

Неселективные необратимые ингибиторы МАО были открыты в связи с синтезом противотуберкулезных препаратов из груп­пы фтивазида. В России применяется только ниаламид (ну-редал). Препарат обладает сильным активизирующим действи­ем. Антидепрессивный эффект сопоставим по силе с трицик-лическими антидепрессантами, но развивается несколько быс­трее. Применение препарата ограничено из-за значительной токсичности, вызванной ингибированием детоксицирующих ферментов печени, а также несовместимостью с большинством психотропных средств (трициклическими антидепрессантами, резерпином, адреналином, психостимуляторами, некоторыми нейролептиками) и пищевыми продуктами, содержащими ти-рамин (сыр, бобовые, копчености, шоколад и пр.). Несов­местимость сохраняется до 2 нед после отмены ниаламида и проявляется приступами гипертензии, сопровождающейся стра­хом, иногда нарушением сердечного ритма.

Четырехциклические антидепрессанты (пиразидол) и другие селективные ингибиторы МАО (бефол) являются безопасными антидепрессантами с минимальным количеством побочных эффектов и удачным (психогармонизирующим) сочетанием противотревожного и активизирующего воздействия. Сочета­емы с любыми психотропными средствами, применяются у больных любого возраста. Однако их антидепрессивная актив­ность значительно ниже, чем у трициклических антидепрес­сантов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флюоксетин, сертралин, паксил) являются относительно но­выми средствами. Их эффективность сравнима с действием трициклических антидепрессантов: исчезновение признаков депрессии начинается через 2—3 нед после начала лечения. Побочные эффекты ограничиваются сухостью во рту, иногда тошнотой, головокружением. Применяются у больных любого возраста. К особым эффектам следует отнести подавление ап­петита (используемое при лечении ожирения). Важными пре­имуществами данной группы средств являются простота в упот­реблении (в большинстве случаев для максимального эффекта достаточно однократного приема 1 или 2 таблеток в день) и удивительно низкая токсичность (известны случаи приема 100-кратной дозы препарата без риска для жизни). Несовместимы с необратимыми ингибиторами МАО.

В последние годы антидепрессанты все чаще применяют для лечения навязчивых страхов и панических атак. Особенно эффективны в отношении приступов тревоги селективные ин­гибиторы захвата серотонина и кломипрамин (анафранил).

Использование для лечения депрессии средств с выражен­ным стимулирующим эффектом может приводить к усилению тревоги и повышению риска суицида. Применение антидеп­рессантов у больных с галлюцинаторно-бредовой симптомати­кой связано с опасностью обострения психоза и поэтому дол­жно проводиться осторожно, в сочетании с применением ней­ролептиков.