Влияние инсулина на жировой обмен

· Печень. Инсулин в гепатоцитах:

à способствует синтезу жирных кислот из глюкозы путём активирования ацетил-КоА‑карбоксилазы и синтазы жирных кислот. Жирные кислоты, присоединяя a-глицерофосфат, превращаются в триглицериды.

à подавляет окисление жирных кислот вследствие увеличенного превращения ацетил-КоА в малонил-КоА. Малонил-КоА ингибирует активность карнитин ацилтрансферазы (транспортирует жирные кислоты из цитоплазмы в митохондрии для их b‑окисления и превращения в кетокислоты. Другими словами, инсулин оказывает антикетогенный эффект.

· Жировая ткань. В липоцитах инсулин способствует превращению свободных жирных кислот в триглицериды и их отложению в виде жира. Этот эффект инсулина осуществляется несколькими путями. Инсулин:

à увеличивает окисление пирувата путём активирования пируватдегидрогеназы и ацетил-КоА‑карбоксилазы, что благоприятствует синтезу свободных жирных кислот;

à увеличивает транспорт глюкозы в липоциты, последующее превращение которой приводит к появлению a-глицерофосфата.

à способствует синтезу триглицеридов из a-глицерофосфата и свободных жирных кислот;

à предупреждает расщепление триглицеридов на глицерол и свободные жирные кислоты, ингибируя активность гормон-чувствительной триглицерид липазы;

à активирует синтез липопротеин липазы, транспортируемой к клеткам эндотелия, где этот фермент расщепляет триглицериды хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности.

à Эти процессы существенно замедляются при дефиците инсулина.

Ú Сахарный диабет и атеросклероз. В печени избыток жирных кислот на фоне дефицита инсулина способствует превращению жирных кислот в фосфолипиды и холестерол. Эти вещества вместе с триглицеридами поступают в кровь в виде липопротеинов, где их концентрация может увеличиваться в 2–3 раза, достигая нескольких процентов (в норме 0,6%). Такая высокая концентрация холестерола (особенно в составе липопротеинов низкой плотности) приводит у диабетиков к быстрому развитию атеросклероза.

Ú Кетоацидоз при сахарном диабете. При дефиците инсулина и на фоне избыточного содержания жирных кислот в печени образуется ацетоуксусная кислота. В норме значительная часть ацетоуксусной кислоты в разных клетках организма, проходит ряд превращений и используется для энергии. Отсутствие инсулина подавляет использование ацетоуксусной кислоты периферическими тканями. Таким образом, избыток ацетоуксусной кислоты, выделяемой печенью, не используется периферическими тканями. Возникает тяжёлое состояние повышенной кислотности жидкостей тела — ацидоз. Кроме этого, часть ацетоуксусной кислоты превращается в b-гидроксимасляную кислоту и ацетон, называемые кетоновыми телами. Накопление в организме больших количеств этих веществ вместе с ацетоуксусной кислотой называется кетозом.

Яички

В яичках синтезируются стероидные андрогены и a‑ингибин. Их физиологическое значение рассмотрено в главе 19, здесь приведены краткие характеристики гормонов.

· Стероидные андрогены вырабатываются интерстициальными клетками Ляйдига (тестостерон и дигидротестостерон) и клетками сетчатой зоны коры надпочечников (дегидроэпиандростерон и андростендион, обладающие слабой андрогенной активностью; см. рис. 18–11 и рис. 19–7).

à Тестостерон — основной циркулирующий андроген (см. рис. 19–7). В эмбриогенезе андрогены контролируют развитие плода по мужскому типу. В период полового созревания они стимулируют становление признаков мужского пола. С наступлением половой зрелости тестостерон необходим для поддержания сперматогенеза, вторичных половых признаков, секреторной активности предстательной железы и семенных пузырьков.

à Дигидротестостерон. 5a‑Редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон в клетках Ляйдига, простате, семенных пузырьках.

· a‑Ингибин. Этот гликопротеидный гормон синтезируется в клетках Сертоли извитых семенных канальцев и блокирует синтез гипофизарного ФСГ.

Яичники

В яичниках синтезируются стероидные женские половые гормоны, гликопротеиновые гормоны ингибины и пептидной природы релаксины. Их физиологическое значение рассмотрено в главе 19, здесь приведены краткие характеристики гормонов.

· Женские половые гормоны эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол) и прогестины (прогестерон) — стероиды (рис. 18–15).

Рис. 18–15. Химическая структура и пути синтеза эстрогенов и прогестерона [11]

à Эстрогены в период полового созревания стимулируют становление признаков женского пола. У женщин детородного возраста эстрогены активируют пролиферацию фолликулярных клеток, а в эндометрии контролируют пролиферативную фазу менструального цикла.

¨ Эстрадиол (17b‑эстрадиол, Е₂) — 17b-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол — образуется из тестостерона путём его ароматизации, обладает выраженной эстрогенной активностью. Образование ароматических C18-эстрогенов из C19-андрогенов катализирует ароматаза, называемая также эстроген синтаза. Синтез этого фермента в яичнике индуцирует ФСГ.

¨ Эстрон (Е₁) — 3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он — метаболит 17b‑эстрадиола, образуется путём ароматизации андростендиона, имеет небольшую эстрогенную активность, выделяется с мочой беременных.

¨ Эстриол — 16a,17b-эстри-1,3,5(10)-триен-3,16,17-триол — образуется из эстрона. Этот слабый эстроген экскретируется с мочой беременных, в значительном количестве присутствует в плаценте.

¨ Рецептор эстрогенов относится к ядерным, полипептид из 595 аминокислотных остатков, имеет выраженную гомологию с протоонкогеном v-erbA.

à Прогестерон относится к прогестинам, его синтезируют клетки жёлтого тела яичника в лютеиновую стадию овариально–менструального цикла, а также клетки хориона при наступлении беременности. Прогестерон в эндометрии контролирует секреторную фазу менструального цикла и существенно увеличивает порог возбудимости ГМК миометрия. Стимулируют синтез прогестерона ЛГ и ХГТ. Рецептор прогестинов относится к ядерным факторам транскрипции, генный дефекты рецептора приводит к отсутствию характерных для секреторной фазы менструального цикла изменений эндометрия.

· Релаксины — пептидные гормоны из семейства инсулинов, синтезируется клетками жёлтого тела и цитотрофобластом, при беременности оказывают расслабляющий эффект на ГМК миометрия, а перед родами приводят к размягчению лонного сочленения и шейки матки.

· Ингибины, синтезируемые в яичнике, подавляют синтез и секрецию гипоталамического гонадолиберина и гипофизарного ФСГ.

Плацента

Плацента синтезирует множество гормонов и других биологически активных веществ, имеющих важное значение для нормального течения беременности и развития плода (табл. 18–10).

Таблица 18–10. Гормоны, вырабатываемые в плаценте [2]

Пептидные гормоны (в том числе нейропептиды и рилизинг–гормоны)

Хорионический гонадотропин (ХГТ) Плацентарный вариант гормона роста Соматомаммотропины хорионические 1 и 2 (плацентарные лактогены) Тиреотропин (ТТГ) Тиреолиберин (ТТГ-РГ) Кортиколиберин (АКТГ-РГ) Гонадолиберин Соматолиберин Соматостатин Вещество P Нейротензин Нейропептид Y Пептид, относящийся к АКТГ Гликоделин A (белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста) Ингибины

Стероидные гормоны

Прогестерон Эстрон Эстрадиол Эстриол

Почки

Разные клетки почек синтезируют значительное количество веществ, обладающих гормональными эффектами.

· Ренин не является гормоном, этот фермент (протеаза, субстратом которой является ангиотензиноген, см. рис. 18–20) — начальное звено в системе «ренин–ангиотензиноген–ангиотензины» (ренин-ангиотензиновая система), важнейшего регулятора системного АД. Ренин синтезируется в видоизменённых (эпителиоидных) ГМК стенки приносящих артериол почечных телец, входящих в состав околоклубочкового комплекса и секретируется в кровь. Регуляторы синтеза и секреции ренина: 1. опосредуемая b‑адренорецепторами симпатическая иннервация (стимуляция секреции ренина); 2. ангиотензины (по принципу отрицательной обратной связи); 3. рецепторы плотного пятна в составе околоклубочкового комплекса (регистрация содержания NaCl в дистальных канальцах нефрона); 4. барорецепторы в стенке приносящей артериолы почечных телец.

· Кальцитриол (1a,25‑дигидроксихолекальциферол) — активная форма витамина D₃ — синтезируется в митохондриях проксимальных извитых канальцев, способствует всасыванию кальция и фосфатов в кишечнике, стимулирует остеобласты (ускоряет минерализацию костей). Образование кальцитриола стимулируют ПТГ и гипофосфатемия (пониженное содержание фосфатов в крови), подавляет — гиперфосфатемия (повышенное содержание фосфатов в крови).

· Эритропоэтин — содержащий сиаловую кислоту белок — синтезируется интерстициальными клетками, стимулирует эритропоэз на стадии формирования проэритробластов. Основной стимул для выработки эритропоэтина — гипоксия (снижение рО₂ в тканях, в т.ч. зависящее от числа циркулирующих эритроцитов).

· Вазодилататоры — вещества, расслабляющие ГМК стенки кровеносных сосудов, расширяющие их просвет и тем самым снижающие АД. В частности, брадикинин и некоторые простагландины (Пг) синтезируется в интерстициальных клетках мозгового вещества почки.

à Брадикинин — нонапептид, образующийся из декапептида каллидина (лизил-брадикинин, кининоген, брадикининоген), который в свою очередь отщепляется от a₂‑глобулина под действием пептидаз — калликреинов (кининогенины).

à Простагландин E₂ расслабляет ГМК кровеносных сосудов почки, тем самым уменьшая сосудосуживающие эффекты симпатической стимуляции и ангиотензина II.

Сердце

Натрийуретические факторы (предсердный фактор — атриопептин) синтезируют кардиомиоциты правого предсердия и некоторые нейроны ЦНС. Мишени натриуретических пептидов — клетки почечных телец, собирательных трубочек почки, клубочковой зоны коры надпочечников, ГМК сосудов. Функции натриуретических факторов — контроль объёма внеклеточной жидкости и гомеостаза электролитов (угнетение синтеза и секреции альдостерона, ренина, вазопрессина). Эти пептиды оказывают мощный сосудорасширяющий эффект и снижают АД.

Желудок и кишечник

В стенке трубчатых органов ЖКТ присутствует огромное количество секретирующих гормоны разнообразных эндокринных клеток (энтероэндокринные клетки). Вместе с вырабатывающими различные нейропептиды клетками собственной нервной системой ЖКТ (энтеральная нервная система) энтероэндокринная система регулирует множество функций пищеварительной системы (рассмотрены в главе 21). Здесь же для примера назовём пептидные гормоны гастрин, секретин и холецистокинин.

· Гастрин стимулирует секрецию HCl париетальными клетками слизистой оболочки желудка.

· Секретин стимулирует выделение бикарбоната и воды из секреторных клеток желёз двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы.

· Холецистокинин стимулирует сокращения жёлчного пузыря и выделение ферментов из поджелудочной железы

Разные органы

Клетки различных органов вырабатывают множество химических веществ регуляторного характера, формально не относящихся к гормонам и эндокринной системе (например, Пг, интерфероны, интерлейкины, факторы роста, гемопоэтины, хемокины и др.).

· Эйкозаноиды влияют на сократимость ГМК сосудов и бронхов, изменяют порог болевой чувствительности и участвуют в регуляции многих функций организма (поддержание гемостаза, регуляция тонуса ГМК, секреция желудочного сока, поддержание иммунного статуса и т.д.). Например, в лёгких ПгD₂ и лейкотриен C₄ — мощные сократительные агонисты для ГМК воздухоносных путей, их эффекты соответственно в 30 и в 1000 раз сильнее гистамина. В то же время ПгE₂ — вазодилататор, а лейкотриены D₄ и E₄ — вазоконстрикторы, они также увеличивают проницаемость стенки кровеносных сосудов.

à Пг при физиологических значениях pH плохо проникают через биологические мембраны. Их трансмембранный транспорт осуществляют специальные белки-транспортёры, встроенные в клеточные мембраны.

à Рецепторы Пг встроены в плазматическую мембрану клеток–мишеней и связаны с G‑белками.

· Гистамин — мощный стимулятор секреции соляной кислоты в желудке, важнейший медиатор немедленных аллергических реакций и воспаления, вызывает сокращение ГМК воздухоносных путей и бронхоконстрикцию, но в то же время является сосудорасширяющим агентом для мелких сосудов.

· Интерфероны — гликопротеины, имеющие антивирусную активность; выделяют, по крайней мере, 4 типа интерферонов (a, b, g, w).

· Интерлейкины (не менее 31) — цитокины, действующие как факторы роста и дифференцировки лимфоцитов и др. клеток.

· Факторы роста стимулируют рост и дифференцировку, а иногда и трансформацию (озлокачествление) различных клеток. Известно несколько десятков факторов роста: эпидермальный, фибробластов, гепатоцитов, нервов и др.

· Хемокины (несколько десятков) — небольшие секреторные белки, в первую очередь регулирующие перемещения лейкоцитов. Примеры наименований хемокинов: фракталкин, лимфотактин, фактор хемотаксиса моноцитов, ИЛ18, эутактин и множество других.

· Колониестимулирующие факторы — белковые факторы, необходимые для выживания, пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток. Они носят имя клеток, на которые оказывают стимулирующее влияние: колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) и колониестимулирующий фактор для многих клеточных типов (ИЛ3). Эти факторы вырабатывают макрофаги, T-лимфоциты, эндотелий, фибробласты.