Патогенез гипо- и гипертиреоза

I (

Гипотиреоз - патологическое состояние вследствие низкого уровня секреции гормонов щитовидной железы и связанной с ним недостаточ­ности нормального действия гормонов на клетки, ткани, органы и ор­ганизм в целом.

Так как проявления гипотиреоза (табл. 14.3) аналогичны многим следствиям изменений функционального состояния здоровых людей, то при обследовании больных гипотиреоз нередко остается незамеченным.

Первичный гипотиреоз возникает в результате заболеваний самой щитовидной железы. Первичный гипотиреоз может быть осложнением лечения больным с тиреотоксикозом радиоактивным йодом, операций на щитовидной железе, влияния на щитовидную железу ионизирующих излучений (лучевая терапия при лимфогранулематозе в области шеи), а также у части больных представляет собой побочный эффект йод-содержащих препаратов.

В ряде развитых стран наиболее частой причиной гипотиреоза явля­ется хронический аутоиммунный лимфоцитарный тиреоидит (болезнь Хашимото), который у женщин возникает чаще, чем у муж­чин. При болезни Хашимото равномерное увеличение щитовидной же­лезы едва заметно, а с кровью больных циркулируют аутоантитела к аутоантигенам тиреоглобулина и микросомной фракции железы.

Болезнь Хашимото как причина первичного гипотиреоза нередко развивается одновременно с аутоиммунным поражением коры надпо­чечников, обуславливающим недостаточность секреции и эффектов ее гормонов (аутоиммунный полигландулярный синдром).

Вторичный гипотиреоз — это следствие нарушения секреции ти-реотропного гормона (ТТГ) аденогипофизом. Чаще всего у больных

недостаточность секреции ТТГ, вызывающая гипотиреоз, развивается вследствие хирургических вмешательств на гипофизе или является ре­зультатом возникновения его опухолей. Вторичный гипотиреоз часто сочетается с недостаточной секрецией других гормонов аденогипофиза, адренокортикотропного и прочих.

Таблица 14.3.

Связь симптомов гипотиреоза со звеньями его патогенеза как со следствиями низкого системного действия гормонов щитовидной железы

Симптом

Звено патогенеза

Слабость, сонли­вость, повышенная утомляемость

Сухость кожи

Брадикардия, сниже­ние минутного объе­ма кровообращения вплоть до вызываю­щей кому артериаль­ной гипотензии

Утолщение волос

Утолщение век, «на­дутое лицо» и «отек­шие» конечности

Непереносимость холода

Запор

Роста массы тела

Изменение тембра голоса

Избыточные и ирре­гулярные менструаль­ные кровотечения

Неполная глухота

Сниженный уровень активности психических процес­сов и низкая возбудимость центральной нервной сис­темы

Низкий уровень адренергической стимуляции потовых желез

Системное падение чувствительности адренорецепто-ров

Связанное с гипотиреозом извращение белкового синтеза Накопление в интерстиции мукополисахаридов, обу­словленное расстройствами образования белков и де­фектами развития вследствие гипотиреоза (микседема¹)

Невозможность интенсификации теплопродукции из-за угнетенного аэробного биологического окисления

Системные гипоэргоз, недостаточность анаболизма и падение возбудимости нейронов на уровне кишечника

Угнетение липолиза и аккумуляция триглицеридов, связанные с гипотиреозом

Утолщение голосовых связок, вызванное микседемой

Патогенез не ясен. Результат низкой возбудимости нервных центров, гипоэргоза, угнетения анаболизма

Дефекты развития при кретинизме, падение возбуди­мости соответствующих нейронов и рецепторов ___

¹ Микседема (гр. микса - слизь + эйдема - опухоль, отек) - резко выражен­ная форма гипотиреоза, которая проявляется отеком кожи, языка, сухостью кожи, выпадением волос, замедленным пульсом, низким кровяным давлением, общей вялостью, сонливостью, снижением памяти и умственных способностей.

Определить вид гипотиреоза (первичный или вторичный) позволяет исследование содержания в сыворотке крови ТТГ и тироксина (Т₄). Низкая концентрация Т₄ при росте содержания в сыворотке ТТГ свиде­тельствует о том, что в соответствии принципом регуляции по обратной отрицательной связи снижение образования и высвобождения Т₄ служит стимулом для роста секреции ТТГ аденогипофизом. В этом случае гипо­тиреоз определяют как первичный. Если при гипотиреозе снижена кон­центрация в сыворотке ТТГ, или в том случае, если, несмотря на гипо­тиреоз, концентрация ТТГ находится в диапазоне среднестатистической нормы, то снижение функции щитовидной железы представляет собой результат расстройства регуляторных связей между щитовидной желе­зой и аденогипофизом, то есть является вторичным гипотиреозом.

При неявном субклиническом гипотиреозе, то есть при минималь­ных клинических проявлениях или отсутствии симптомов недостаточ­ности функции щитовидной железы, концентрация Т₄ может находить­ся в пределах нормальных колебаний. При этом уровень содержания ТТГ в сыворотке повышен, что предположительно можно связать с ре­акцией роста секреции ТТГ аденогипофизом в ответ на неадекватное потребностям организма действие гормонов щитовидной железы. У та­ких больных в патогенетическом отношении может быть оправданным назначение препаратов щитовидной железы для воссстановления на сис­темном уровне нормальной интенсивности действия тиреоидных гормо­нов (заместительная терапия).

Более редкие причины гипотиреоза - это генетически детерминиро­ванная гипоплазия щитовидной железы (врожденный атиреоз), на­следственные нарушения синтеза ее гормонов, связанные с отсутствием нормальной экспрессии генов определенных ферментов или ее недоста­точностью, врожденная или приобретенная пониженная чувствитель­ность клеток и тканей к действию гормонов, а также низкое поступление йода как субстрата синтеза гормонов щитовидной железы из внешней среды во внутреннюю. Последняя причина гипотиреоза свойственна только «бедным кварталам» мирового сообщества, то есть может быть и в нашем удерживаемом за чертой бедности многострадальном Отечестве.

Гипотиреоз можно считать патологическим состоянием, обуслов­ленным дефицитом в циркулирующей крови и всем организме свобод­ных гормонов щитовидной железы. Известно, что гормоны щитовидной железы трийодтиронин (Т₃) и тироксин связываются с ядерными рецеп­торами клеток-мишеней. Сродство тиреоидных гормонов к ядерным рецепторам высоко. При этом сродство к Т₃ в десять раз превышает сродство к Т. Несмотря на это, можно считать, что специфической ак­тивностью обладают оба гормона. Кроме того, тиреоидные гормоны взаимодействуют с низкоаффинными по отношению к ним связываю-

щими цитоплазматическими участками клеток мишеней. Эти протеины, скорее всего, не аналогичны белками ядерных рецепторов и служат для удержания гормонов в непосредственной близости от истинных рецеп­торов.

Основное воздействие гормонов щитовидной железы на обмен ве­ществ - это увеличение потребления кислорода и улавливания клетками свободной энергии в результате усиления биологического окисления. Поэтому потребление кислорода в условиях относительного покоя у больных с гипотиреозом находится на патологически низком уровне. Данный эффект наблюдается во всех клетках, тканях и органах, кроме головного мозга, клеток системы мононуклеарных фагоцитов и гонад. Таким образом, эволюция отчасти сохранила не зависящими от возмож­ного гипотиреоза энергетический обмен на супрасегментарном уровне системной регуляции, в ключевом звене системы иммунитета, а также обеспечение свободной энергией репродуктивной функции. Тем не ме­нее, дефицит массы в эффекторах системы эндокринной регуляции обмена веществ (дефицит гормонов щитовидной железы) приводит к дефициту свободной энергии (гипоэргозу) на системном уровне. Мы считаем это одним из проявлений действия общей закономерности раз­вития болезни и патологического процесса вследствие дизрегуляции, -через дефицит массы и энергии в системах регуляции к дефициту мас­сы и энергии на уровне всего организма.

Системный гипоэргоз и падение возбудимости нервных центров вследствие гипотиреоза проявляет себя такими характерными симпто­мами недостаточной функции щитовидной железы как повышенная утомляемость, сонливость, а также замедление речи и падение когни­тивных функций. Нарушения внутрицентральных отношений вследствие гипотиреоза - это результат замедленного умственного развития боль­ных с гипотиреозом, а также падения интенсивности неспецифической афферентации, обусловленного системным гипоэргозом.

Большая часть свободной энергии, утилизируемой клеткой, исполь­зуется для работы Na⁺/ К⁺-АТРазного насоса. Гормоны щитовидной же­лезы повышают эффективность работы этого насоса, увеличивая коли­чество составляющих его элементов. Так как практически все клетки обладают таким насосом и реагируют на тиреоидные гормоны, то к сис­темным эффектам тиреоидных гормонов относится повышение эффек­тивности работы данного механизма активного трансмембранного пере­носа ионов. Это происходит посредством роста улавливания клетками свободной энергии и через увеличение числа единиц Na⁺/ К⁺-АТРазного насоса.

Гормоны щитовидной железы усиливают чувствительность адрено-рецепторов сердца, сосудов и других эффекторов функций. При этом в

сравнении с другими регуляторными влияниями адренергическая сти­муляция возрастает в наибольшей степени, так как одновременно гор­моны подавляют активность фермента моноаминооксидазы, разрушаю­щей симпатический медиатор норадреналин. Гипотиреоз, снижая интен­сивность адренергической стимуляции эффекторов системы кровообра­щения, приводит к снижению минутного объема кровообращения (МОК) и брадикардии в условиях относительного покоя. Другая причи­на низких величин минутного объема кровообращения — это сниженный уровень потребления кислорода как детерминанты МОК. Снижение ад­ренергической стимуляции потовых желез проявляет себя характерной сухостью кожи.

Запор как характерный симптом гипотиреоза вероятно обусловлен сис­темным гиопэргозом и может быть результатом расстройств внутрицен­тральных отношений вследствие падения функции щитовидной железы.

Гормоны щитовидной железы, как и кортикостероиды, индуцируют белковый синтез, активируя механизм транскрипции генов. Это основ­ной механизм, посредством действия которого влияние Т₃ на клетки усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азоти­стый баланс. Поэтому гипотиреоз нередко вызывает отрицательный азо­тистый баланс. Тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды, повышают уровень транскрипции гена гормона роста человека (соматотропина). Поэтому развитие гипотиреоза в детском возрасте может быть причиной задержки роста тела. Тиреоидные гормоны стимулируют синтез белка на системном уровне не только через усиление экспрессии гена сомато­тропина. Они усиливают синтез белка, модулируя функционирование генетического материала клеток и повышая проницаемость плазматиче­ской мембраны для аминокислот. В этой связи гипотиреоз можно счи­тать патологическим состоянием, которое характеризует угнетение бел­кового синтеза как причина задержки умственного развития и роста тела детей с гипотиреозом. Связанная с гипотиреозом невозможность быст­рой интенсификации белкового синтеза в иммунокомпетентных клетках может служить причиной дизрегуляции специфического иммунного от­вета и приобретенного иммунодефицита вследствие дисфункций как Т-, так и В-клеток.

Одним из эффектов тиреоидных гормонов на метаболизм является усиление липолиза и окисления жирных кислот с падением уровня их содержания в циркулирующей крови. Низкая интенсивность липолиза у больных с гипотиреозом приводит к аккумуляции жира в организме, что обуславливает патологическое возрастание массы тела. Рост массы тела чаще выражен умеренно, что связано с анорексией (результат падения возбудимости нервной системы и трат свободной энергии организмом) [ низким уровнем белкового синтеза у больных с гипотиреозом.

Гормоны щитовидной железы — важные модуляторы развития по ходу онтогенеза. Поэтому гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму (фр. cretin, тупица), то есть сочетанию множе­ственных дефектов развития и необратимой задержки нормального ста­новления ментальных и когнитивных функций. Для большинства боль­ных с кретинизмом вследствие гипотиреоза характерна микседема

Патологическое состояние организма вследствие патогенно избы­точной секреции гормонов щитовидной железы называют гипертирео-зом (табл. 14.4). Под тиреотоксикозом понимают гипертиреоз крайней степени тяжести.

Таблица 14.4 Гипертиреоз как синдром. Связь симптомов и звеньев патогенеза

Симптом

Звено патогенеза (результат усиленного действия _____________тиреоидных гормонов)

Расстройства сна, раздра­жительность, непроиз­вольные дрожательные движения

Снижение массы тела при хорошем аппетите и дос­тупности пищи

Избыточное потение, в том числе в условиях покоя и при комфортной темпера­туре внешней среды: непе­реносимость роста темпе­ратуры окружающей среды

Тахикардия, рост минутно­го объема кровообращения в условиях покоя, возрас­тание пульсового давления

Мышечная слабость. Боль­ной помогает себе руками, когда встает со стула (симптом табурета) Диарея

Аменорея

Повышение возбудимости центральной нервной системы и активация психических процессов

Рост потребления кислорода организмом и утили­зации свободной энергии на системном уровне Усиление липолиза

Рост теплопродукции в организме, вторичный по отношению к интенсификации аэробного биоло­гического окисления на системном уровне Рост адренергической стимуляции потовых желез вследствие повышения чувствительности адреноре-цепторов и угнетения активности ферментов (мо-ноаминооксидаза), разрушающих норадреналин

Рост чувствительности адренорецепторов на

уровне сердца

Возрастание потребления кислорода организмом

Усиление вхождения в миоциты калия при росте выхода из них натрия как причина патологиче­ских изменений трансмембранного потенциала и падения возбудимости

Патогенно избыточная активация системы адени-латциклазы энтероцитов

Патогенез не ясен. Вторична по отношению к изменению состояния всех клеток организма из-за повышенной концентрации тиреоидных гормонов в циркулирующей крови

Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) обусловлена ауто­иммунным поражением щитовидной железы и является самой частой причиной тиреотоксикоза. Примерно у 40% больных диффузным токси­ческим зобом наблюдают офтальмопатию, которую нередко характери­зуют периорбитальный отек, коньюктивит, экзофтальм, а также пораже­ние внеглазньгх мышц. Болезнь Грейвса может иметь семейный харак­тер. От данного заболевания чаще страдают пожилые женщины. Оф-тальмопатия при болезни Грейвса также является семейной. Ее патоге­нез неясен. Офтальмопатию связывают с присутствием в крови больных так называемого экзофтальмического фактора, возможно имеющего гипофизарное происхождение. Симптом Грефе - при опускании глазно­го яблока веко двигается толчками, неравномерною - у больных болез­нью Грейвса обусловлен экзофтальмом и поражением внеглазных мышц при офтальмопатии. ,

Одиночные или Множественные токсические аденомы щитовид­ной железы также могут вызывать тиреотоксикоз через не контроли­руемую системной регуляцией патогенно избыточную секрецию тирео­идных гормонов. В данном случае причину тиреотоксикоза может эли­минировать лишь хирургическое удаление аденомы или лечение радио­активным йодом.

Тиреотоксикоз может быть ятрогенным, то есть обусловленным приемом внутрь или парентеральным введением препаратов, содержа­щих йод, которые приводят к возрастанию уровня синтеза тиреоидных гормонов. Риск тиреотоксикоза как осложнения действия на организм йод-содержащих препаратов особенно велик у больных с многоузловым, эндемическим зобом и болезнью Грейвса.

Тиреоидит, обуславливая высвобождение тиреоидных гормонов из воспаленной и болезненной железы, может быть причиной тиреотокси­коза. Предположительно тиреоидит, вызывающий тиреотоксикоз, связан с вирусной инфекцией.

Бета-один-адреноблокаторы как средства фармакотерапии при тире-отоксическом кризе снижают уровень возбуждения соответствующих адренорецепторов на уровне сердца, тем самым снижая тахикардию как фактор риска сердечных аритмий у больных с предельно выраженным гипертиреозом. Кроме того, данные средства снижают тяжесть тирео­токсикоза, тормозя превращение тироксина в трийодтиронин, то есть в наиболее активный из тиреоидных гормонов.

Антагонисты кальциевых каналов снижают возбудимость рабочих и проводящих кардиомиоцитов, которая растет вследствие роста возбуди­мости адренорецепторов на уровне сердца.

Йод-содержащие препараты как средства терапии больных в со­стоянии тиреотоксикоза снижают концентрацию тироксина в крови, уг-

нетая высвобождение тиреоидных гормонов из железы в циркулирую­щую кровь.

Гипотиреоидная (миксематозная) кома — редкое осложнение гипо­тиреоза, которое в основном складывается из следующих дисфункций и нарушений гомеостазиса:

« Гиповенттяиия как результат падения образования углекислого газа, которую усугубляет центральное гипопноэ из-за гипоэргоза нейронов дыхательного центра. Поэтому гиповентиляция при миксематозной коме может быть причиной артериальной гипоксемии. » Артериальная гипотензия как следствие снижения МОК и гипо­эргоза нейронов сосудодвигательного центра, а также падения чувствительности адренорецепторов сердца и сосудистой стенки. » Гипотермия в результате падения интенсивности биологического окисления на системном уровне.