Второй (II) неинсулинзависимый

Частота в основ­ной популяции

Возраст больных при возникновении заболевания Наследственная предраспо­ложенность

Генетические мар­керы предраспо­ложенности к за­болеванию Аутоиммунный механизм развития болезни

Конституция больных

Нарушения обмена веществ

Основной элемент терапии

0,2-0,5%, частота среди муж­чин и женщин одинакова Меньше 25 лет

2-4 %, женщины болеют чаще, чем мужчины Больше 40 лет

Частота инсулинзависимого сахарного диабета у родствен­ников пробанда первой степени меньше, чем 10%; вероятность болезни у гомози­готного близнеца (брата, сестры пробанда) составляет 50% Гены (антигены) из системы генов (антигенов) лейкоцитов человека В8, В15, DR3, DR4

У части больных с кровью цир­кулируют аутоантитела к анти­генам инсулинпродуцирующих клеток островков Лангерганса и другим аутоантигенам Масса тела часто снижена, низ­кое общее содержание жировой ткани и триглицеридов в теле

Тенденция к развитию метабо­лического кетоацидоза; патоло­гически низкая секреция инсу­лина

Инсулин, вводимый паренте­рально

Частота заболевания у родственников пробанда первой степени больше, чем 20%; вероятность бо­лезни у гомозиготного близнеца находится на уровне 90-100% Нет

Нет

У 80% больных выявляют ожирение при массе тела, превышающей 115% иде­альной расчетной Метаболический кетоаци-доз не развивается; секре­ция инсулина может быть повышенной, нормальной или патологически низкой Диета и физическая ак­тивность для снижения массы тела ___

Вторичный сахарный диабет - это патологическое возрастание концентрации глюкозы в плазме крови, обусловленное не сахарным диабетом, а другим патологическим состоянием.

Вторичный сахарный диабет может быть следствием патогенно из­быточного питания, особенно с высоким потреблением углеводов. Ве­роятность гипогликемии выше, если переедание происходит одновре­менно со снижением физической активности.

Снижение образования эндогенного инсулина как причину вторич­ного сахарного диабета вызывают:

« разрушение инсулин-продуцирующих клеток в результате побоч­ного действия таких лекарственных средств как стрептозоцин и пентамидин;

» обратимое угнетение секреции инсулина под влиянием лекар­ственных средств (диазоксид, диуретики из группы тиазидов, фе-нитоин);

» гипокалиемия и (или) гипомагниемия.

Кроме того, вторичный сахарный диабет может возникать в резуль­тате тяжелых и хронических ^шфекций, воспаления, тяжелой ишемии и инфаркта миокарда, травмы, хирургических вмешательств, отрицатель­ного эмоционального стресса как причин избыточно патогенной актива­ции нейроэндокринной катаболической системы, приводящей к прева­лированию на системном уровне эффектов катаболических гормонов антагонистов инсулина. В данном случае вторичный сахарный диабет является следствием патологической резистентности к эффекту инсули­на на уровне экспрессии генома клеток.

Беременность и побочное действие препаратов на основе эстроге­нов, в том числе и пероральных контрацептивов, также могут приводить ко вторичному сахарному диабету через развитие патологической рези­стентности к действию инсулина на клетки и ткани. Патологическая ре-зистентность по отношению к действию инсулина может быть результа­том побочного действия адреномиметиков и препаратов на основе нико­тиновой кислоты.

Этиология сахарного диабета

Можно считать, что этиология сахарного диабета до сих пор остает­ся неясной. Тем не менее, в зависимости от этиологии каждый тип са­харного диабета как отдельную нозологическую форму можно опреде­лить следующим образом:

Сахарный диабет первого типа - это мулътифакториалъная (поли­генная) болезнь, которая, часто являясь аутоиммунным заболеванием,

может быть связана с генетическими маркерами из системы антиге­нов лейкоцитов человека, другими аутоиммунными болезнями; инсулин-зависимый сахарный диабет — это во многом результат взаимодейст­вия между собой элементов генома, приводящего к инсулинопении.

Сахарный диабет второго типа — полигенное заболевание, во мно­гом зависящее от кумуляции в организме последствий взаимодействия с внешними этиологическими факторами. К таким последствиям сле­дует отнести длительное избыточное поступление в организм источ­ников свободной энергии вместе с нутриентами, гиподинамию, а так­же хронический отрицательный психоэмоциональный стресс.

Можно предположить, что взаимодействие элементов генома, обу­славливающее предрасположенность к сахарному диабету второго типа, детерминирует и высокую предрасположенность к ряду распространен­ных полигенных болезней: первичной артериальной гипертензии, атеро­склерозу, ишемической болезни сердца, а также ожирению.

Неинсулинзависимый сахарный диабет нельзя считать полигенной болезнью, обусловленной исключительно патологической резистент-ностью по отношению к инсулину. Об этом свидетельствуют результа­ты последних экспериментальных исследований роли генетического фактора в развитии сахарного диабета второго типа, объектом кото­рых стали две линии трансгенных мышей (Terauchi Y. et al., 1997). У животных первой линии в геноме отсутствовал ген первого субстрата инсулинового рецептора, а у мышей второй линии генетический мате­риал не содержал гена глюкокиназы бета-клеток островков Лангерган-са, от активности которого зависит синтез инсулина. И у той и у дру­гой линии мышей не было патологической толерантности по отноше­нию к глюкозе. Она появилась у потомства мышей двух линий, генотип которого определял патологическую резистентность клеток-эффекторов по отношению к действию инсулина (отсутствие гена первого субстрата инсулинового рецептора) и обуславливал недостаточность секреции ин­сулина в ответ на рост концентрации глюкозы во внеклеточной жидко­сти и крови через низкую активность глюкокиназы бета-клеток.

Результаты данного эксперимента еще раз подтвердили то, что не-инсулинзависимый сахарный диабет является полигенной болезнью, наследственная предрасположенность при которой складывается из ге­нетически детерминированных патологической резистентности по от­ношению к инсулину и недостаточности секреции инсулина. При этом нельзя исключить из патогенеза неинсулинзависимого сахарного диабе­та следующего порочного круга: раз возникнув, гипергликемия сама по себе становится фактором прогрессирования возрастания концентрации глюкозы в крови через угнетение секреции инсулина и усиление патоло­гической резистентности по отношению к действию гормона.

Патологическая резистентность по отношению к инсулину

Резистентность по отношению к инсулину характеризует отсутствие нормальной реакции снижения концентрации глюкозы в крови в ответ на рост содержания в ней инсулина. Выделяют три уровня резистент­ности по отношению к инсулину:

» пререцепторный,

• рецепторный,

» пострецепторный.

Резистентность по отношению к инсулину на пререцепторном уров­не обуславливают:

» патологические изменения гормона,

» взаимодействие инсулина в качестве носителя аутоантигенов с ау-тоантителами,

« выброс клетками поджелудочной железы в кровь проинсулина вместо инсулина,

« блокада нормального взаимодействия гормона со своим рецепто­ром на поверхности клеток. '

При хронической поченной недостаточности и уремическом син­дроме через действие механизма неспецифического антагонизма рас­страивается взаимодействие нормального инсулина со своим нормаль­ным рецептором. Одновременно патологически низкое содержание ио­низированного кальция во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови как элемент уремического синдрома увеличивает выброс в кровь проинсулина, который не обладает свойствами главного анабо­лического гормона, вместо инсулина. Таков патогенез пререцепторной резистентности по отношению к инсулину у больных с уремическим синдромом.

Пререцепторная резистентность по отношению к инсулину состав­ляет ведущее звено патогенеза сахарного диабета, который возникает одновременно с проявлениями повышенной секреции андрогенов (опухоли яичников и их поликистоз, а также гипертекоз, то есть диф­фузная гиперплазия текоцитов граафова фолликула) после полового созревания у девочек. Данный синдром получил название гиперандро-генной резистентности по отношению к инсулину. У больных с гиперандрогенной резистентностью по отношению к инсулину гормон инактивируется вследствие связывания с его эпитопами паратопов аутоантител.

У части больных пререцепторная резистентность по отношению к инсулину представляет собой моногенную болезнь, при которой пато­генная мутация, закрепившаяся в ряду поколений, обуславливает врож­денный патогенный дефект строения молекулы инсулина.

Резистентность по отношению к инсулину на рецепторном уровне может быть следствием:

» низкого уровня связывания гормона со своими рецепторами из-за врожденных аномалий инсулиновых рецепторов (ряд редких мо­ногенных заболеваний),

« низкой экспрессии инсулиновых рецепторов на поверхности соот­ветствующих клеток (во многом детерминируемое генотипом па­тологическое состояние систем регуляции обмена веществ), » аутоиммунного поражения рецепторов.

Инсулиновый рецептор представляет собой мембранный гетероди-мер, состоящий из альфа- и бета-цепей, который после соединения с инсулином приобретает активность тирозинкиназы. Врожденный дефи­цит инсулиновых рецепторов может быть результатом патогенных му­таций:

« изменения последовательности пар нуклеотидов дезоксирибонук-леиновой кислоты, приводящего к потере рецептором домена ти­розинкиназы; « точечной мутации как причины отсутствия в рецепторе локуса

связывания аденозинтрифосфата и др.

У больных с синдромом гиперандрогенного инсулинрезистентно-го черного акантоза аутоиммунное поражение инсулиновых рецепто­ров - это ведущее звено патогенеза сахарного диабета, действие которо­го у части пациенток с данным синдромом не приводит к явному сахар­ному диабету. Синдром выявляют у 5% женщин с гирсутизмом, то есть излишним оволосением тела. При данном синдроме нередкими являют­ся кистозное перерождение яичников, а также патологически высокие концентрации в крови тестостерона и андростендиона наряду с черным акантозом. Черный акантоз (acanthosis nigricans) - дерматоз в виде бар­хатистых бородавчатых разрастаний и гиперпигментации кожи, подмы­шечных впадин, шеи, анальной области, паха.

Инсулин — это полипептидный гормон, составляющие который ами­нокислотные цепи, связаны между собой дисульфидной связью. Инсу­лин как главный анаболический гормон и антагонист катаболических гормонов стимулирует экспрессию генов глицеральдегид-3-фосфат де-гидрогеназы, глюкокиназы, альфа-амилазы и тормозит экспрессию гена ключевого фермента глюконеогенеза фосфоенолпируваткарбоксикина-зы. Механизм действия инсулина как гормона, модулирующего экс­прессию генов клетки, неизвестен, но ясно, что инсулин действует через систему белковых сериновых киназ (ферментов, катализирующих пре­вращение профермента в фермент), то есть киназы ацетил-коэнзим А-карбоксилазы, киназы клеточного микроканальцевого протеина-2, про-теинкиназы С и других киназ. В этой связи становится ясным, что прин-

ципиально возможно извращение действия инсулина на геном клеток на различных уровнях функционирования той или иной киназы как причи­на пострецепторной резистентности по отношению к инсулину.

При неинсулинзависимом сахарном диабете пострецепторная рези-стентность по отношению к инсулину может быть ведущим звеном па­тогенеза. При этом аномалия реакции генома клеток на системном уровне по отношению к инсулину в основном складывается из наруше­ний синтеза гликогена в миоцитах скелетных мышц, то есть главного механизма аккумуляции избытка глюкозы в организме как у больных сахарным диабетом, так и в физиологических условиях. Предположи­тельно свою роль в снижении реакции усиления образования гликогена в миоцитах скелетных мышц в ответ на действие инсулина может играть извращение его действия на белковые фосфатазы первого типа, актив­ность которых в клетке во многом определяет уровень образования в ней гликогена. Инсулин активирует данные белковые фосфатазы через фосфорилирование (дефосфорилирование) определенных сериновых аминокислотных остатков. ^

Нарушенная толерантность по отношению к глюкозе — это пато­логическое состояние, при котором концентрация глюкозы в сыворот­ке крови выше, чем у здоровых людей, но ниже, чем у больных сахарным диабетом. _г/

При выявлении сахарного диабета нередко определяющее значение имеет тест толерантности (переносимости) глюкозы. Исходным мо­ментом теста является определение концентрации глюкозы в сыворотке крови через два часа после приема пищи или приема стандартной дозы глюкозы (75 г). О патологически низкой толерантности глюкозы свиде­тельствует концентрация глюкозы в сыворотке крови через два часа по­сле приема пищи (стандартной дозы глюкозы) не меньшая, чем 140 мг/дл. Содержание глюкозы в сыворотке не меньшее, чем 200 мг/дл, - это признак развития сахарного диабета. Предпочтительней исследовать концентрацию глюкозы в сыворотке крови после приема пищи, чем определять ее в пробе крови, взятой у больных утром, до зав­трака. Дело в том, что по мере развития у больных явного сахарного диабета способность концентрации глюкозы в сыворотке крови возвра­щаться в нормальные пределы через два часа после приема пищи теря­ется быстрее, чем возникает гипергликемия утром и натощак.

После соблюдения больным в течение трех дней нормальной дие­ты, при которой больной потребляет с пищей минимум 150 мг углево­дов в день, пациент принимает внутрь 75 г глюкозы. Для выполнения теста (табл. 13.2) исследуется концентрация глюкозы в крови до прие­ма стандартной дозы глюкозы, а затем через 30, 60, 90 и 120 мин по­сле приема.

Таблица 13.2

Тест толерантности глюкозы

	Концентрация глюкозы в сы-	Максимальная кон­центрация глюкозы в	Величина концен­трации глюкозы
Результаты теста	воротке крови утром, натощак, мг/дл	сыворотке крови через 30, 60 и 90 мин после приема стандартной	через 120 мин после приема стандартной дозы, мг/дл
		дозы углевода, мг/дл
Нормальная реак-	<115	<200	<140
ция содержания
глюкозы в сыво-
ротке крови
Нарушенная толе-	115-139	>200	140-199
рантность по от-
ношению к глюкозе
Сахарный диабет	> 140	>200	>200