Патогенез наиболее частых видов артериальной гипертензии

Любой длительный подъем артериального давления выше верхнего предела нормальных колебаний (табл. 7.1) (артериальная гипертензия) может быть причиной заболеваний и патологических состояний сердца и сосудов. Известно, что вероятность развития ишемической болезни сердца, скрытых или явных сердечной и почечной недостаточности, а также нарушений мозгового кровообращения у взрослых людей с диа-столическим артериальным давлением (АД) выше 90 мм рт. ст. в два раза выше, чем при диастолическом АД ниже 80 мм рт. ст.

Верхние пределы нормальных колебаний АД

Таблица 7.1

Возраст Систолическое АД, мм рт. ст.	Диастолическое АД, мм рт. ст
3-5 лет
6-9 лет
10-12 лет
13-1 5 лет
Взрослые

Артериальная гипертензия - это патологическое состояние орга­низма взрослых, обусловленное длительным подъемом систолического АД выше уровня в 140 мм рт.ст. и диастолического АД выше 90мм рт. ст.

Если Диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст., а систолическое АД выше 160 мм рт. ст., то такую артериальную гипертензию определяют как изолированную систолическую артериальную гипертензию.

Долгое время рост общего периферического сосудистого сопротив­ления (ОПСС) считали ведущим звеном патогенеза первичной артери­альной гипертензии (эссенциальной гипертензии, гипертонической бо­лезни) у подавляющего большинства больных. В этой связи подъем диа­столического АД, находящегося в прямой связи с ОПСС, признавали бо­лее неблагоприятным, чем рост систолического артериального давления. Поэтому степень тяжести артериальной гипертензии оценивали, ориенти­руясь на уровень диастолического артериального давления (табл. 7.2).

Таблица 7.2

Классификация тяжести артериальной гипертензии в зависимости от уровня диастолического АД

Степень тяжести	Определение степени тяжести	Диастолическое АД, мм рт. ст.
I	Незначительная, «мягкая»	90-104
	Умеренная	105-119
III	Тяжелая	выше 120

В последние десятилетия была выявлена достоверная положитель­ная связь высокого уровня систолического АД с риском осложнений артериальной гипертензии и связанных с нею заболеваний. Изолирован­ная систолическая артериальная гипертензия у больных старше 65 лет особенно часто приводит к опасным осложнениям и болезням, причем в настоящее время нет эффективного способа ее коррекции. Поэтому тя­жесть артериальной гипертензии определяют в соответствии с данными исследования как систолического, так и диастолического АД (табл. 7.3).

Таблица 7.3

Классификация тяжести артериальной гипертензии

Степень тяжести	Систолическое АД, мм рт.ст.	Диастолическое АД, мм рт. ст.
Артериальная гипертензия в стадии «предболезни»	130-139	85-95
Незначительная	140-159	90-99
Умеренная	160-179	100-109
Тяжелая	180-209	110-119
Крайне тяжелая	Не менее 210	НеменееШ

При артериальной гипертензии в стадии предболезни фармакотера­пию не применяют, стремясь устранить артериальную гипертензию рациональным усилением физической активности, диетой, психотерапи­ей и полноценным отдыхом. Большинство клиницистов-исследователей сходятся во мнении, что фармакокоррекцию артериальной гипертензии следует начинать при устойчивом подъеме диастолического АД выше 95 мм рт. ст.

Причина длительного и устойчивого подъема АД выше верхнего предела диапазона нормальных колебаний у 95% больных в возрасте от 18 до 65 лет обычно остается не вполне ясной. Таких пациентов считают страдающими от гипертонической болезни, то есть первичной или эс­сенциальной (лат. essentia - сущность) артериальной гипертензии (АГ).

При эссенциальной АГ длительный и патологический подъем АД пред­ставляет собой первичное звено патогенеза болезни, саму ее сущность, а не является следствием какого-либо другого заболевания. Вторичная артериалънаяч гипертензия представляет собой следствие заболева­ний и патологических состояний с вполне ясными этиологией и патоге-нербм. Среди всех случаев артериальной гипертензии фиксируют сле­дующую частоту видов вторичной АГ:

« АГ как следствие заболеваний паренхимы почек - 3~4 % ;

» почечная сосудистая гипертензия - 0,5-1 %;

« АГ, связанная с гиперфункцией надпочечников (феохромоцитома, первичный альдостеронизм и синдром Кушинга) - 0,1-0,3 %;

« вторичная АГ в силу других причин - 0,1-0,3 %.

Тяжелая и крайне тяжелая артериальная гипертензия часто является вторичной относительно заболеваний почек. У 33% таких больных вы­являют почечную сосудистую (вазоренальную) гипертензию.

У 5% женщин, постоянно принимающих контрацептивы, содержа­щие эстрогены, через 5 лет от момента начала их использования диасто-лическое АД становится выше 90 мм рт. ст. Патогенез такой вторичной АГ остается неясным. Полагают, что эстрогены ускоряют реализацию наследственной предрасположенности к первичной гипертензии и обо­стряют скрытые дисфункции почек, которые становятся причинами вторичной АГ.

Если АГ развивается в препубертатном периоде у детей, то ее вызы­вают заболевания с патологическими изменениями паренхимы почек, или она является вазоренальной. В постпубертатном периоде у детей артериальная гипертензия в большинстве случаев первична, но частота вторичной артериальной гипертензии в данный период онтогенеза все равно остается более высокой, чем у взрослых.

Патогенез гипертонической болезни

Артериальное давление представляет собой прямую функцию про­изведения минутного объема кровообращения (МОК) и общего перифе­рического сосудистого сопротивления (ОПСС). Непосредственными причинами патогенного роста артериального давления служат рост МОК и (или) подъем ОПСС. Между МОК и ОПСС существует регулятор-ная взаимозависимость, которая часто реализуется по принципу отрицатель­ной обратной связи. Например, у многих больных с застойной сердечной недостаточностью действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента ведет к росту МОК, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление и увеличивая фракцию изгнания левого желудочка.

Функциональная система, конечным полезным приспособительным результатом которой является адекватный потребностям организма уровень АД, на пути достижения своего конечного результата как про­межуточных полезных результатов достигает оптимальной величины МОК и непатогенного уровня ОПСС, соответствующих потребностям органов, тканей и клеток на периферии.

Если первичный патогенный сдвиг как этиологический фактор ги­пертонической болезни происходит в какой-либо из двух систем, или в системе поддержания адекватного потребностям организма МОК, или в системах регуляции, ответственных за оптимальный уровень ОПСС, то он всегда приводит к изменениям функционирования и дис­функциям другой системы. Вот почему первоначальные патогенные изменения регуляции и эффекторов как причина эссенциальной АГ час­то остаются не вполне ясными, и патогенез первичной артериальной гипертензии при возникновении взаимосвязанных патологических изме­нений МОК и ОПСС представляет собой уже не специфический меха­низм болезни, а типовой эндогеншированный патологический процесс.

У большинства пациентов с эссенциальной АГ ведущим звеном ее патогенеза следует признать прогрессирующий от транзиторного до патогенно постоянного повышенный уровень ОПСС. У меньшей части больных всех возрастных групп эссенциальная АГ представляет собой следствие не имеющего биологического смысла возрастания МОК. На этапе развития эссенциальной гипертензии, который можно определить как стадию предболезни первичной АГ, ее признаком у больных в воз­расте до 30 лет считают отсутствие реакции снижения ОПСС в ответ на физическую нагрузку. Во время физической нагрузки у людей без пред­расположенности к гипертонической болезни ОПСС снижается для удовлетворения потребности в росте объемной скорости кровотока на периферии. У молодых людей с предрасположенностью к гипертониче­ской болезни ОПСС остается на патологически высоком уровне, кото­рый можно признать нормальным только для условий покоя. При уси­лении АГ по мере старения у больных с эссенциальной артериальной гипертензией патологически высокий уровень ОПСС все чаще и чаще представляет собой основную причину подъема АД. По мере прогресси-ровании гипертонической болезни по ходу онтогенеза, когда АГ стано­вится постоянно умеренной или тяжелой, в 70% случаев артериальная гипертензия представляет собой следствие стойкого аномального воз­растания ОПСС. При этом у пожильгх больных МОК в условиях покоя может быть патологически снижен, и нередко возникает застойная сер­дечная недостаточность. В данном случае причиной падения насосной функции сердца является постоянно повышенная постнагрузка левого желудочка.

Основные этапы развития гипертонической болезни в соответствии с ее нейрогенной теорией можно описать следующим образом:

» отрицательный психоэмоциональный стресс расстраивает внутри-центральные отношения таким образом, что на супрасегментном уровне автономной нервной системы возникает устойчивое и по­вышенное возбуждение симпатических центров; » на периферии через нервную симпатическую стимуляцию сосуди­стой стенки и гиперкатехоламинемию устойчивое возбуждение симпатических центров приводит к спазму сосудов сопротивления и постоянно высокому уровню ОПСС , который обуславливает АГ; « высокая интенсивность и длительность усиленного сокращения гладкомышечных элементов стенки резистивных сосудов ведут к росту потребления свободной энергии их миоцитами, что служит стимулом для гипертрофии последних;

« гипертрофия миоцитов стенки сосудов сопротивления служит од­ной из причин ее утолщения, которое сужает просвет резистивных сосудов; » сужение сосудов сопротивления придает высокому уровню ОПСС

фиксированный характер и делает АГ необратимой; » когда сужение сосудов сопротивления во всем всем организме за­хватывает в соответствующей мере и приводящие артериолы по­чечных нефронов, АГ становится не только нейрогенной и связан­ной с гипертрофией стенок сосудов сопротивления, но и почечной сосудистой артериальной гипертензией, часто приобретая злока­чественный характер.

Нейрогенная теория как концепция прогрессирования гипертониче­ской болезни по мере старения вполне адекватна обычному развитию эссенциальной артериальной гипертензии по ходу онтогенеза (схе­ма. 7.1). Устойчивая активация супрасегментарных симпатических цен­тров как следствие патогенного отрицательного эмоционального стресса и злоупотребления спиртным (алкоголь обладает центральным прессор-ным действием) повышает АД не только через спазм сосудов сопротив­ления. Кроме того, преобладание на системном уровне адренергической стимуляции вызывает констрикцию емкостных сосудов, что повышает общий венозный возврат к сердцу и соответственно МОК.

Устойчивая активация симпатического отдела автономной нервной системы ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостеронового меха­низма, что еще в большей степени-усиливает спазм сосудов сопротивле­ния и вызывает АГ, задерживая в организме натрий и повышая объем внеклеточной жидкости. Рост действующей концентрации ангиотензи-нов в циркулирующей крови через их супрасегментарное действие по­тенцирует активацию и без того уже активированных симпатических

центров. Усиление спазма под влиянием ангиотензинов ускоряет гипер­трофию гладкомышечных элементов резистивных сосудов как причину сужения их просвета и необратимой (установившейся) АГ.

Схема 7.1. Прогрессирование первичной артериальной гипертензии по мере старения

Высокая активность ренина в плазме крови характерна не для всех больных с эссенциальной АГ. У 40 % больных с установившейся пер­вичной АГ активность энзима находится в нормальных пределах или даже несколько снижена. У таких больных бессолевая диета, снижаю­щая объем внеклеточной жидкости, обычно приносит хороший резуль­тат, уменьшая тяжесть АГ. При нормальной активности ренина в плазме крови у таких пациентов выявляют рост секреции альдостерона, сниже­ние кровотока в почках, задержку в организме натрия и усиленную ре­акцию сосудов сопротивления на влияния ангиотензина II как вазокон-стриктора. У 10% больных с ранней эссенциальной АГ определяют по­вышенную активность ренина в плазме крови, но артериальная гипер-тензия при этом не является вазоренальной.

Избыточное поступление натрия хлорида в организм с пищей и на­питками повышает МОК, увеличивая содержание натрия в организме

как основную детерминанту объема внеклеточной жидкости и плазмы крови.

Рост секреции аргинин-вазопрессина как элемент патогенного стресса и следствие активации ренин-ангиотензиновой системы также признают звеном патогенеза эссенциальной гипертензии.

Системные сдвиги регуляции, которые ведут к артериальной гипер­тензии у больных с первичной АГ, приводят к ней, несмотря на актива­цию стресс-лимитирующих систем на всех уровнях. Так АГ у пациентов с гипертонической болезнью развивается, несмотря на усиленную сек­рецию предсердного натрийуретического пептида и интенсификацию функционирования калликреин-кининовой системы. Подавление стресс-лимитирующих систем различных уровней системными однонаправ-леннными и интенсивными патогенными регуляторными влияниями представляет собой одну из закономерностей развития болезней и патологических состояний.

Известна наследственная предрасположенность к гипертонической болезни. Если один из родителей страдал от заболевания, то его риск у детей возрастает в шесть раз в сравнении с риском развития первичной АГ у людей, родители которых не страдали от эссенциальной гипертензии.

Полагают, что наследственный фактор в развитии гипертонической болезни реализует себя через генетически детерминированные дефекты трансмембранного переноса ионов, которые обуславливают рост содер­жания ионизированного кальция в цитозоле миоцитов стенки резистивных сосудов. На уровне почек и всего организма определяемые генотипом нарушения трансмембранного переноса ионов ведут к задержке во внут­ренней среде натрия, росту преднагрузки сердца и устойчивому усилен­ному спазму сосудов сопротивления, которые и служат причинами АГ. Рост содержания свободного кальция в гладкомышечных элементах сосу­дистой стенки повышает степень сокращения и сократительную способ­ность миоцитов стенки сосудов, что связывают с изменениями активности переноса кальция через наружную и другие клеточные мембраны посред­ством функционирования Са²⁺-АТФазы. Данная ионная помпа, которая выводит ионизированный кальций в межклеточные пространства, пред­ставляет собой связанную с кальмодулином Са²⁺-АТФазу. В настоящее время ведутся поиски той патогенной мутации, которая может лежать в основе аномальной низкой активности изоформ Са²⁺-АТФазы как причин артериальной гипертензии (Benkwitz С. et al., 1997).

Генетический фактор в развитии эссенциальной АГ может реализо­вать себя и через патогенную экспрессию генома эндотелиоцитов, при которой снижено образование и высвобождение ими эндогенных вазо-дилятаторов (оксид азота, простациклин, другие простагландины-вазо-дилятаторы и пр.).

Выявить на молекулярном уровне причину первичной артериальной гипертензии как полигенной болезни представляется весьма затрудни­тельным. Также затруднительно определить этиологию на уровне ДНК || t таких широкораспространенных мультифакториальных болезней чело­века как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и ожирение. Трудности в попытках связать особенности определенных локусов ге­нома человека с развитием гипертонической болезни связаны с отсутст­вием у болезни фенотипической специфичности, с генетической гетеро­генностью ее этиологии, а также с постепенностью изменений на моле­кулярном уровне структурно-функциональной организации организма, которые приводят к гипертонической болезни.

Полагают, что во многом генетическая предрасположенность к пер­вичной артериальной гипертензии связана с особенностями строения гена ангиотензиногена (АТГ). О связи особенностей гена АТГ и более высокой предрасположенности к эссенциальной гипертензии у больных гипертонической болезнью, чем у представителей основной популяции, говорят следующие факты: а) достоверная связь первичной артериаль­ной гипертензии, от которой страдают сиблинги, и повышенной концен­трацией у них в крови ангиотензиногена (маркер повышенной экспресии генов АТГ) б) статистически значимая положительная связь между ме­жду заменой метионина в 235 позиции молекулы АТГ на треонин как маркера экспресии соответствующих аллелей генов АТГ (аллель Т235) и первичной артериальной гипертензии; в) достоверная связь между геном АТГ, содержащим две Т235, (больные гомозиготные по Т235) с более высокой концентрацией АТГ в циркулирующей крови. Т235 в настоя­щее время считают маркером не только высокой предрасположенности к гипертонической болезни, но и фактором риска других видов АГ, в том числе и эклампсии беременных.

Недавно были высказаны предположения о том, что треонин в 235 позиции представляет собой просто маркер другой аномалии на уровне генетического материала, которая приводит к повышенной экспрессии генов АТГ. Есть основания полагать, что такая аномалия была иденти­фицирована (Inoue I. et al., 1997) и приводит к замене аденином гуанина в шестой позиции по направлению транскрипции в области промотера гена. Данная мутация обуславливает повышенный уровень базальной экспресии генов АТГ. Это повышает концентрацию АТГ в крови. Уве­личенная концентрация АТГ предрасполагает к росту артериального давления через повышенное образование ангиотензина II при реципрок-ных системной адренергической стимуляции и активации ренин-ангио-тензин-альдостеронового механизма.

Ожирение предрасполагает к гипертонической болезни. Гиперинсу-линемия у больных с ожирением вызывает гипертрофию миоцитов со-

судистой стенки как причину АГ через усиление вхождения в них ами­нокислот и калия. АГ, атеросклероз и гиперлипопротеинемии представ­ляют собой факторы риска ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, причем вероятность инфаркта особенно велика, когда нару­шения обмена липопротеинов выявляют одновременно с АГ. Между нарушениями липидного обмена, вызывающими атеросклероз, и АГ существует достоверная связь. У больных с гипертонической болезнью и у родственников пробанда с эссенциальной гипертензией выявляют значительное увеличение содержания в сыворотке крови холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности, и липопротеинов очень низкой плотности.Это позволило отдельно выделить синдром семейной дислипидемической АГ.

Факторы риска (условия развития, этиологические факторы) эссен­циальной АГ хорошо известны: курение, ожирение, алкоголизм, отрица­тельный психоэмоциональный стресс, а также избыточное потребление натрия хлорида с пищей.

Достоверные сведения об этиологии, факторах риска и патогенезе гипертонической болезни легли в основу интегративной схемы ее пато­генеза (схема 7.2).