Механизм действия гидроксихлорохина.

Механизм действия гидроксихлорохина.

Гидроксихлорохин- (4-[1-метил-4(этил-2-оксиэтил)-аминобутиламино]-7-[хлорохинолин) после перорального приема быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте , достигая максимальной концентрации в крови в среднем через 8 часов. Стабильный плазменный уровень , необходимый для терапевтического эффекта, достигается к второму месяцу.

Фармакокинетические исследования показали, что выраженность клинического эффекта не всегда коррелирует с сывороточной концентрацией

ГК. [3] Распределение ГХ в тканях и органах не равнозначно. Наиболее высокое накопление препарата отмечено в меланин-содержащих клетках, входящих в состав кожи и сетчатки глаза.

Различные молекулярные механизмы фармакологического действия препарата определяют широкий спектр терапевтического эффекта. В последние годы получены данные свидетельствующие о том, что ГХ воздействуют на различные звенья иммунного воспаления: снижает синтез фактора некроза опухоли альфа(ФНОа)[4], интерлейкинов 1,6 (ИЛ 1, ИЛ-6)[5], и интерферона-альфа[6] , интерферона-гамма [7] , образование супероксидных радикалов,синтез фибронектина и фибриногена , презентацию антигена [8] На мононуклеарах здоровых лиц, больных РА и СКВ показано, что ГХ снижает продукцию Th-17 индуцированную продукцию ИЛ-6, ИЛ-17 и ИЛ-22.[9]

Большое внимание привлекают работы о влиянии ГХ на липидный профиль у больных СКВ и РА.[10,11] Исследователи отмечают, что на фоне приема ГХ снижаются показатели общего холестерина и его фракций, триглицеридов, что приводит к уменьшению числа кардио-васкулярных событий (инфаркта миокарда, инсульта, ишемической болезни сердца)[10,11] У пациентов с дислипидемией , более эффективной оказалась комбинация ГХ и статинов.[12]. Показатели липидного профиля были лучше на тройной терапии РА с включением ГХ и лучше по сравнению с монотерапией МТ [13,14]. При включении ГХ в комплексную терапию РА оптимальный липидный профиль был достоверно выше, чем у не принимавших ГХ [15]

Позитивная роль ГХ в развитии сердечно-сосудистой патологии при РЗ может быть связана с улучшением функции эндотелия, что было показано на

мышах NZB/W F1-модели СКВ [16], антитромботическим действием[17] и подтверждено клиническими исследованиями, в которых показано, что среди пациентов РА получавших ГХ на 72% был меньше риск развития кардио-васкулярных событий, чем не получавших эту терапию. [18]

Антидиабетическое действие ГХ также представляет интерес для ревматологов. В проспективном мультицентровом исследовании на большой когорте больных РА диабет был выявлен у 2,9% пациентов длительно получавших ГХ против 5,5% никогда его не принимавших. Риск развития диабета был особенно низким при длительном приеме ГХ– более 4 лет.[19]

Ниже был уровень глюкозы у больных РА и СКВ на терапии ГХ. За счет контроля за гликемией отмечено снижение риска кардио-васкулярных осложнений.[20] При сравнении влияния ГХ и МТ на уровень гликилированного гемоглобина выявлено преимущество ГХ.[21] Более низкий риск развития диабета был выявлен у больных РА, получавших терапию ингибиторами ФНО альфа или ГХ в сравнении с монотерапией МТ или другими БПВП.[22] В коротком (8 недель) исследовании больных РА без диабета не было выявлено значительных изменений инсулин-резистентности, но получено статистически значимое улучшение липидного профиля на ГХ в сравнении с плацебо.[23] Среди 8628 больных СКВ, наблюдавшихся с 2001 по 2010гг, повышенный риск развития диабета был при приеме преднизолона более 10 мг/день. При кумулятивной дозе ГХ > 129г риск развития диабета был статистически значимо ниже, чем у не принимавших препарат [24]

Представленные данные свидетельствуют о наличии у ГХ противовоспалительного, иммуномодулирующего, антиоксидантного, антиагрегантного, гиполипидемического, гипогликемического действия ,

что определяет его широкий спектр терапевтического эффекта при РЗ.

Классификационные критерии СКВ SLICC, 2012г.

Клинические критерии.

1. Острое,активное поражение кожи:

-Сыпь на скулах (не учитываются дискоидные высыпания)

- Буллезные высыпания

- Токсический эпидермальный некроз как вариант СКВ

- Макулопапулезная сыпь

- Фотосенсибилизация:кожная сыпь,возникающая в результате реакции на солнечный

свет

- Или подострая кожная волчанка (неиндурированные псориазоформные и/или

круговые полициклические повреждения, которые проходят без образования

рубцов, но с возможной поствоспалительной депигментацией или

телеангиоэктазиями)

Хроническая кожная волчанка

- Классическая дискоидная сыпь: локализованная (выше шеи); генерализованная

(выше и ниже шеи)

- Гипертрофические (бородавчатые) поражения кожи

- Панникулит

- Поражение слизистой оболочки

- Отечные эритематозные бляшки на туловище

- Капиллярит (красная волчанка обморожения, Гатчинсона, проявляющаяся

поражением кончиков пальцев, ушных раковин, пяточных и икроножных

областей)

- Дискоидная красная волчанка по типу красного плоского лишая или overlap

3. Язвы слизистой оболочки: ( в отсутствии слудующих причин, таких как :

васкулит, синдром Бехчета, инфекция, вызванная вирусом герпеса, воспалительные

заболевания кишечника, реактивный артрит и употребление кислых пищевых

продуктов)

- Ротовой полости : неба,щек,языка

- Носовой полости

4. Нерубцовая алопеция : диффузное истончение волос или повышенная хрупкость

волос с видимыми обломанными участками ( в отсутствии следующих причин,

таких как: очаговая алопеция, лекарственная, вследствие дефицита железа,

андрогенная)

5. Артрит:

- Синовит с участием ≥ 2 суставов, характеризующийся отеком или выпотом

или

- Болезненность ≥ 2 суставов и утренняя скованность по крайней мере 30 мин

6.Серозит:

- Типичный плеврит в течение более 1 дня или шум трения плевры

- Типичная перикардиальная

- Типичная перикардиальная боль в положении лежа, купирующаяся при

положении сидя с наклоном вперед) в течение более 1 дня или

- Перикадиальный выпот или

- Шум трения перикарда или

- Электрокардиографические признаки перикардита (в отсутствии таких причин

как: инфекция, уремия, перикардит Дресслера)

7. Поражение почек:

-Соотношение уровня белок/креатинин (или суточная протеинурия) в моче,

более 500 мг белка за 24 часа или

- Эритроциты в моче ≥5 или цилиндры в моче ≥5

8. Нейропсихические поражения:

- Эпилептический приступ

- Психоз

- Моно-/полиневрит ( в отсутствии таких причин как первичный васкулит)

- Миелит

- Патология черепно-мозговых нервов/ периферическая нейропатия ( в отсутствии

других причин: первичный васкулит, инфекция, сахарный диабет)

- Острое нарушение сознания ( в отсутствии других причин: токсических/

метаболических, уремии, лекарственных)

Гемолитическая анемия

10. Лейкопения (< 4,0х10 9/ л по крайней мере 1 раз) ( в отсутствии других причин:

Синдром Фелти, лекарства и портальная гипертензия) или

Лимфопения (< 1,0х10 9/л по крайней мере 1 раз) ( в отсутствии других причин:

кортикостероиды,лекарства,инфекция)

11. Тромбоцитопения: < 100х10 9/л по крайней мере 1 раз ( в отсутствии других причин:

лекарства, портальная гипертензия, тромбоцитопеническая пурпура)

Иммунологические критерии:

1. Антинуклеарные антителавыше уровня диапазона референс лаборатории

2. Анти-ДНК выше уровня диапазона референс лаборатории или более 2-кратного

увеличения методом ELISA

3.Анти-SM (наличие антител к ядерному антигену SM)

4.Антифосфолипидные антитела , определенные любым из следующих способов:

положительный волчаночный антикоагулянт, ложноположительная реакция Вассермана, средний или высокий титр антител к кардиолипину (IgA,IgG,IgM),

положительный тест на анти-В2-гликопротеин (IgA,IgG,IgM)

Механизм действия гидроксихлорохина.

Гидроксихлорохин- (4-[1-метил-4(этил-2-оксиэтил)-аминобутиламино]-7-[хлорохинолин) после перорального приема быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте , достигая максимальной концентрации в крови в среднем через 8 часов. Стабильный плазменный уровень , необходимый для терапевтического эффекта, достигается к второму месяцу.

Фармакокинетические исследования показали, что выраженность клинического эффекта не всегда коррелирует с сывороточной концентрацией

ГК. [3] Распределение ГХ в тканях и органах не равнозначно. Наиболее высокое накопление препарата отмечено в меланин-содержащих клетках, входящих в состав кожи и сетчатки глаза.

Различные молекулярные механизмы фармакологического действия препарата определяют широкий спектр терапевтического эффекта. В последние годы получены данные свидетельствующие о том, что ГХ воздействуют на различные звенья иммунного воспаления: снижает синтез фактора некроза опухоли альфа(ФНОа)[4], интерлейкинов 1,6 (ИЛ 1, ИЛ-6)[5], и интерферона-альфа[6] , интерферона-гамма [7] , образование супероксидных радикалов,синтез фибронектина и фибриногена , презентацию антигена [8] На мононуклеарах здоровых лиц, больных РА и СКВ показано, что ГХ снижает продукцию Th-17 индуцированную продукцию ИЛ-6, ИЛ-17 и ИЛ-22.[9]

Большое внимание привлекают работы о влиянии ГХ на липидный профиль у больных СКВ и РА.[10,11] Исследователи отмечают, что на фоне приема ГХ снижаются показатели общего холестерина и его фракций, триглицеридов, что приводит к уменьшению числа кардио-васкулярных событий (инфаркта миокарда, инсульта, ишемической болезни сердца)[10,11] У пациентов с дислипидемией , более эффективной оказалась комбинация ГХ и статинов.[12]. Показатели липидного профиля были лучше на тройной терапии РА с включением ГХ и лучше по сравнению с монотерапией МТ [13,14]. При включении ГХ в комплексную терапию РА оптимальный липидный профиль был достоверно выше, чем у не принимавших ГХ [15]

Позитивная роль ГХ в развитии сердечно-сосудистой патологии при РЗ может быть связана с улучшением функции эндотелия, что было показано на

мышах NZB/W F1-модели СКВ [16], антитромботическим действием[17] и подтверждено клиническими исследованиями, в которых показано, что среди пациентов РА получавших ГХ на 72% был меньше риск развития кардио-васкулярных событий, чем не получавших эту терапию. [18]

Антидиабетическое действие ГХ также представляет интерес для ревматологов. В проспективном мультицентровом исследовании на большой когорте больных РА диабет был выявлен у 2,9% пациентов длительно получавших ГХ против 5,5% никогда его не принимавших. Риск развития диабета был особенно низким при длительном приеме ГХ– более 4 лет.[19]

Ниже был уровень глюкозы у больных РА и СКВ на терапии ГХ. За счет контроля за гликемией отмечено снижение риска кардио-васкулярных осложнений.[20] При сравнении влияния ГХ и МТ на уровень гликилированного гемоглобина выявлено преимущество ГХ.[21] Более низкий риск развития диабета был выявлен у больных РА, получавших терапию ингибиторами ФНО альфа или ГХ в сравнении с монотерапией МТ или другими БПВП.[22] В коротком (8 недель) исследовании больных РА без диабета не было выявлено значительных изменений инсулин-резистентности, но получено статистически значимое улучшение липидного профиля на ГХ в сравнении с плацебо.[23] Среди 8628 больных СКВ, наблюдавшихся с 2001 по 2010гг, повышенный риск развития диабета был при приеме преднизолона более 10 мг/день. При кумулятивной дозе ГХ > 129г риск развития диабета был статистически значимо ниже, чем у не принимавших препарат [24]

Представленные данные свидетельствуют о наличии у ГХ противовоспалительного, иммуномодулирующего, антиоксидантного, антиагрегантного, гиполипидемического, гипогликемического действия ,

что определяет его широкий спектр терапевтического эффекта при РЗ.