Существуют ли другие пути взаимодействия препаратов, кроме метаболизма в печени?

Препараты могут взаимодействовать посредством многих механизмов, при этом все они перекрываются. Трудно оценить, который из механизмов в большей степени будет влиять на успех лечения. Существует два основных типа межлекарственных взаимодействий: фармако-кинетический и фармакодинамический. Фармакокинетические взаимодействия состоят в том, что один препарат влияет на нормальное перемещение другого препарата в организме.

Например, один препарат может ингибировать всасывание другого. Аскорбиновая кислота ингибирует всасывание амфетаминов и, следовательно, снижает их эффективность при лечении расстройства дефицита внимания с гиперактивностью. Другой тип взаимодействия состоит в том, как один препарат может влиять на объем распределения другого. Если пациент принима­ет препарат (например, варфарин), обладающий высокой связываемостью с протеинами и, при этом ему назначается другой препарат, имеющий подобное свойство (например, вальпрое-вая кислота или карбамазепин), то они будут конкурировать за места связывания с альбумина­ми. Это может привести к повышению уровня несвязанных активных компонентов одного из препаратов в крови. Если препаратом, освободившимся от мест связывания с протеинами в дан­ном взаимодействии окажется варфарин, у пациента может возникнуть риск кровотечений.

В случае карбамазепина, после начального повышения его уровня в крови и INR* значе­ния, вследствие замещения на местах связывания с протеинами, дальнейшие метаболические эффекты будут обусловлены способностью данного антиконвульсанта индуцировать фермен­ты. Варфарин далее будет метаболизироваться быстрее, a INR значение будет падать. С дру­гой стороны, вальпроевая кислота может первоначально увеличить INR значение и этот эф­фект варфарина может продолжать усиливаться посредством подавления его основного пути метаболизма (изоферментов системы цитохрома Р450,2С9).

Экскреция представляет собой другой вариант взаимодействия и наблюдается в ситуации, когда один препарат нарушает экскрецию другого. Например, нестероидные противовоспа­лительные средства (НПВС) ингибируют синтез простагландинов, которые ответственны за нормальную функцию почек. Если НПВС (исключая сулиндак) используются совместно с литием, то в этом случае отмечается возрастание уровня лития в крови на 30% или выше. Принимая во внимание узкое терапевтическое окно лития, подобное последствие может привести к проявлению литиевой токсичности. К препаратам, влияющим на экскрецию ли­тия подобным образом, относятся ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики.

Механизмы взаимодействия лекарственных препаратов

______ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ_______________ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ_________

Всасывание

Распределение Усиление эффекта или антагонистические

взаимодействия между препаратами

Метаболизм (включая способность препаратов Побочные эффекты, обычные для препаратов
индуцировать или ингибировать изоферменты (могут отягощать или осложнять другие медицинские
системы Р450) симптомы или болезненные состояния)

Экскреция

4. Каким образом особенности конкретного пациента могут играть роль в предсказании клини­
чески значимых межлекарственных взаимодействий?

На результаты лечения могут влиять возраст, пол, расовая принадлежность и коморбид-ные соматические состояния. Возраст играет важную роль при выборе препарата и его дозы.

* International Normalized Ratio - Международное нормализованное отношение (MHO). Дополнительный способ представления результатов протромбинового теста. MHO и протромбин по Квику коррелируют отрицательно - снижение протромбина соответствует повышению MHO. — Примеч. ред.

Глава 53. Понимание межлекарственных взаимодействий 345

У пожилых пациентов отмечается склонность к развитию токсичности на фоне приема водо­растворимых препаратов или лекарственных средств с низким объемом распределения. С учетом этого пожилым пациентам следует назначать более низкие дозы лития, чем моло­дым. Подобные более низкие дозы могут быстро приводить к достижению терапевтического уровня препарата в крови. Сывороточный уровень препарата необходимо тщательно контро­лировать. У пожилых лиц может быть снижена функция печени, особенно I фаза метаболиз­ма. Если пациент с нарушенной I фазой метаболизма принимает бензодиазепины (например, темазепам), то у него может возникнуть токсичность и возрастает риск падений. Реакции II фазы, такие как конъюгация с глюкуроновой кислотой, как правило, не нарушаются. Ло-разепам и оксазепам являются средствами выбора (среди бензодиазепинов) у пожилых, так как они проходят лишь II фазу метаболизма и обладают коротким периодом полураспада.

При назначении психотропных препаратов важно учитывать также скорость метаболизма. На I фазу печеночного метаболизма влияет генетический полиморфизм изоферментов. На­пример, в некоторых расовых группах повышена вероятность того, что препарат, в метаболиз­ме которого участвует изофермент системы цитохром Р450 2D6, будет метаболизироваться плохо. Обнаружено, что у 5—10% представителей кавказского региона, а также у 1—3% пред­ставителей азиатского региона и афроамериканцев имеет место генетический полиморфизм данного изофермента. Клинически это означает, что при назначении индивиду препаратов (субстратов), метаболизм которых связан с этим ферментом, у него может развиться повыше­ние уровня данных препаратов с соответствующими клиническими последствиями (повыше­ние терапевтических или побочных эффектов и токсичности). Метаболизм определенных нейролептиков (например, фенотиазинов, клозапина и рисперидона) в различной степени связан с цитохромом Р450 2D6. Другой тип значимых взаимодействий, связанных с системой цитохрома Р450, наблюдается в случае кодеина, «препарата», который становится активным анальгетиком после метаболизации изоферментом Р450 2D6. Если изофермент 2D6 ингиби-рован, например, пароксетином, кодеин не будет оказывать анальгетического действия.

Наконец, коморбидные соматические заболевания значительно влияют на ответ пациента на препарат. У пациента с нарушенной функцией почек литий выводится менее эффективно, чем у пациента без почечных нарушений. В данном случае у пораженного индивида будет значительно выше риск развития литиевой токсичности. Сходным образом у пациентов с тя­желым нарушением функции печени (например, циррозом) более вероятно развитие токсич­ности на многие препараты, так как большинству из них для нормального выведения из ор­ганизма необходима нормальная функция печени.