Поражение почек при цистинозе

ü Синдром Фанкони (глюкозурия, аминоацидурия, рахит)

ü Полиурия

ü Метаболический ацидоз

ü Гипокалиемия

ü Гипонатриемия
Гипофосфатемия

ü Гиперкальциурия, фосфатурия с развитием нефрокальциноза

ü Почечная недостаточность

Описаны три клинических формы болезни:

1) Инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800) – наиболее тяжелая форма терминальной ХПН в детском возрасте.

2) Ювенильная или промежуточная форма полное отсутствие гена CTNS (OMIM 219900): поражение почек, НО с более поздней манифестацией, менее выраженным или отсутствующим синдромом Фанкони, более выраженная протеинурия.

3) Взрослая или «доброкачественная» (OMIМ 219750): поражение глаз с развитием фотофобии, без признаков вовлечения других органов у большинства больных.

Наиболее тяжелая – инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800) – впервые была описана в начале ХХ в. Степень поражения гена CTNS определяет тяжесть заболевания: инфантильная форма, как правило, вызвана либо полным отсутствием гена, в случае гомозиготной делеции 57-kb, встречающейся в 60% европейских аллелей, либо другими мутациями, полностью нарушающими функцию цистиноза. При ювенильной и взрослой формах болезни обнаруживают мутации, допускающие остаточную функцию белка.

Клинические проявления

Поражение почек. Симптомы цистиноза развиваются постепенно. Как правило, при рождении и в первые 3-6 месяцев жизни клинические проявления болезни отсутствуют. К 6-12 месяцам появляются такие неспецифические симптомы, как уменьшение ежемесячных прибавок в весе и росте, анорексия, рвота, полиурия и запоры, как следствие синдрома Фанкони. Возможно развитие эпизодов лихорадки с признаками дегидратации. В дальнейшем отмечаются прогрессирующая потеря гломерулярной функции и развитие хронической почечной недостаточности в возрасте 7-12 лет. У пациентов отмечаются полиурия и потеря электролитов, аминоацидурия, нормогликемическая глюкозурия, фосфатурия, гиперкальциурия и гиперхлоремический ацидоз. Кроме того, при синдроме Фанкони возникает тубулярная протеинурия. Гистопатологически для цистиноза характерно присутствие многоядерных гигантских подоцитов и отложение кристаллов цистина в подоцитах и интерстициальных клетках.

Экстраренальные проявления цистиноза

Ранними и патогномоничными проявлениями являются отложения кристаллов в роговице, которые выявляются начиная со второго года жизни. В первую очередь в этот процесс вовлекается эпителий роговицы, который вызывает фотофобию и в дальнейшем возникновение тяжелой кератопатии с нарушением зрения. Цистинозная ретинопатия также может приводить к потере зрения и даже к полной слепоте, начиная со второй декаде жизни (рис. 13).

Рисунок 13 - Кристаллы цистина в роговице больного цистинозом (щелевая лампа)

У детей с цистинозом отмечается выраженная задержка роста вследствие ацидоза, метаболической болезни кости, гипофосфатемического рахита и гипотиреоза. Лечение гормоном роста значительно улучшает ростовые показатели. Цистиноз поражает потовые и другие железы, в связи, с чем у пациентов нарушаются потоотделение и продукция слезной жидкости. У большинства пациентов, страдающих цистинозом, отмечается светлый цвет кожи и волос, в связи с предполагаемым нарушением функции меланоцитов.

Увеличение продолжительности жизни больных с цистинозом привело к выявлению поздних экстраренальных осложнений этой болезни, как правило, проявляющихся начиная со второй и третьей декад жизни. Эти осложнения включают: гипотиреоз; сахарный диабет; гипогонадизм, преимущественно у пациентов мужского пола и вакуольную миопатию с нарушением функции мышц ладоней, глотательных мышц и диафрагмы и поражение ЦНС.

Несмотря на нормальный IQ, пациенты, уже начиная с раннего школьного возраста, могут страдать специфическим поражением мозговых функций, особенно связанных планированием и переработкой визуальной информации. Начиная с третьей декады цистинозная энцефалопатия может появляться: мозжечковыми и пирамидальными симптомами; нарушением ментальных функций или нарушением мозгового кровообращения с развитием гемиплегии и нарушением речи. Другие симптомы включают поражения печени и селезенки, сопровождающиеся развитием портальной гипертонии у некоторых больных.

Лечение.Лечение цистиноза состоит из симптоматической и специфической терапии. Симптоматическая терапия направлена нам коррекцию тубулярных потерь жидкости и электролитов. При экстраренальных проявлениях болезни, заместительная терапия тироксином, инсулином или тестостероном назначается в зависимости от пораженного органа.

ü Бикарбонаты натрия и калия должны назначаться в количестве, достаточном для поддержания общего бикарбоната сыворотки на уровне 21-24 ммоль/л. Потери натрия обычно удается компенсировать одновременно с коррекцией кислотно-основного баланса с помощью бикарбоната.

ü С целью коррекции гипокалиемии – применение препаратов калия в суточной дозе 4-10 ммоль/л. Цель: уровень калия выше 3 ммоль/л.

ü Для коррекции гипофосфатемии – назначение фосфатов калия и натрия в дозе 30-50 мг/кг. Цель: достижение концентрации фосфатов сыворотки 1,0-1,2 ммоль/л.избыточное назначение фосфора увеличивает риск нефрокальциноза.

ü Назначение 1a- или 1a-25-(ОН)₂D₃ (0,04-0,08 мкг/кг 1 раз в день) с целью коррекции значительного снижения активности тубулярного 1a-гидроксилазы при цистинозе. Мониторинг – уровень кальция сыворотки.

ü Карнитин в суточной дозе 50 мг/кг в четыре приема назначается для коррекции потерь карнитина.

Все вышеуказанные препараты должны применяться регулярно, желательно 3-4 раза в день, для того чтобы возмещать перманентные потери.

ü Индометацин в суточной дозе 0,5-1,5 мг/кг в два приема с целью уменьшения потерь воды, калия и натрия. Препарат назначается при недостаточной эффективности симптоматической терапии. При развитии снижения клубочковой фильтрации индометацин должен быть отменен.

Специфическая терапия

Цистеамин (HS-CH₂-CH₂-NH₂) (Cystagon) – вещество, снижающее отложения цистина внутри лизосом. Лечение должно начинаться сразу после установления диагноза. Постепенно в течение 6-8 недель доза увеличивается от 0,2 до 1,3 г/м² в день. Максимальная доза 1,95 г/м² в день. Максимальный эффект цистеамина развивается через 1-2 часа и длится не более 6 часов, поэтому суточная доза должна назначаться в четыре приема. Достаточность дозы препарата контролируется определением концентрации цистина в гранулоцитах. Целевым значением через 6 часов после приема очередной дозы препарата является концентрация не выше 0,5 наномоль цистина на миллиграмм белка. Своевременная терапия цистеамином доказала свою эффективность в плане замедления снижения почечных функций, улучшения роста и защиты экстраренальных органов.

Для растворения кристаллов цистина в роговице необходимо применение содержащих цистеамин глазных капель (0,5% р-р – минимум 4 раза в день). Цистиноз в стадии терминальной уремии – заместительная почечная терапия (гемодиализ, перитонеальный диализ, радикальный метод в детском возрасте - трансплантация). В трансплантате никогда не рецидивирует синдром Фанкони, а выявление кристаллов цистина в почечной ткани объясняется их заносом лейкоцитами и макрофагами хозяина. Родственники пациента, являющиеся гетерозиготными носителями цистиноза, могут быть донорами почки, так как это заболевание у них никогда не развивается.

Болезнь Дента(врожденный синдром Фанкони с нефрокальцинозом и уролитиазом):

ü Болезнь Дента - Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз.

ü Мутация гена почечного вольтаж-зависимого хлоридного канала CLCN5 на хромосоме Xp11.22, кодирующего протеин из 746 аминокислот.

ü Экспрессия гена - проксимальные канальцы, толстая восходящая часть петли, клетки собирательных канальцев.

ü Хлоридный канал осуществляет трансэпителиальный транспорт, регулирует объем клеток, эндосомальные процессы ацидификации и транспорт альбумина.

ü Механизм участия в транспорте кальция неизвестен.