Гиперчувствительность к абакавиру
Абакавир вызывает реакции гиперчувствительности (РГЧ), которые, если не будут своевременно замечены, могут привести к смерти. Они развиваются примерно у 5-8% больных. У больных, принимающих препараты 1 раз в сутки, РГЧ развиваются чаще. В среднем, РГЧ на абакавир развиваются через 8 дней от начала лечения, 93% случаев приходится на первые 6 недель лечения. Обнаружена корреляция между типом HLA (в частности HLA-B 57) и частотой РГЧ. В будущем возможно появятся основания, в том числе экономические, для обязательно определения типа HLA перед назначением абакавира.
Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)
В отличие от кожных реакций на невирапин и эфавиренз, сыпь при РГЧ на абакавир обычно не сливная, у 30% пациентов ее нет вообще. В 80% случаев появляется лихорадка. Характерны общее недомогание, которое усиливается день ото дня, а также желудочно-кишечные нарушения - тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Боль в горле, одышка, кашель и другие дыхательные нарушения появляются редко. Возможны изменения в общем анализе крови, повышение уровня креатинина и активности печеночных аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и ЛДГ. Эозинофилия не характерна. Был описан один случай синдрома Стивенса-Джонсона.
Одновременно начинать лечение абакавиром и ННИОТ нежелательно, так как трудно отличить аллергическую реакцию на ННИОТ от гиперчувствительности к абакавиру. Если абакавир входит в стартовую схему лечения и развивается гриппоподобный синдром, трудно отличить реакцию гиперчувствительности от синдрома восстановления иммунитета: в связи с этим важно, чтобы антиретровирусную терапию начинали опытные специалисты по лечению ВИЧ-инфекции. Диагноз РГЧ на абакавир ставится по клинической картине. Нередко трудности представляет дифференциальный диагноз с острой инфекцией. В пользу РГЧ свидетельствуют появление симптомов в первые 6 недель лечения, ухудшение состояния с приемом каждой последующей дозы препарата и желудочно-кишечные нарушения. При своевременной отмене абакавира все нарушения полностью проходят за несколько дней. Если диагноз не будет поставлен, возможен летальный исход. После отмены абакавира в некоторых случаях требуются инфузионная терапия и глюкокортикоиды. У больных с диагнозом РГЧ возобновление лечения абакавиром может привести к смерти и поэтому строго противопоказано. Если диагноз РГЧ вызывает сомнения, лечение абакавиром можно возобновить при условии наблюдения пациента в стационаре. Следует отметить, что возобновление лечения абакавиром чревато РГЧ даже у тех больных, у которых ранее симптомов гиперчувствительности не было.
При назначении абакавира пациента следует предупредить о риске РГЧ и подробно рассказать о ее симптомах; о проведенной беседе следует сделать запись в карте больного. Пациент должен знать, к кому он может обратиться в случае появления этих симптомов, особенно в выходные или ночью. При этом врач не должен пугать пациента, иначе он может прекратить лечение слишком рано.
Лактацидоз
В отличие от бессимптомного повышения уровня лактата в крови, которое наблюдается почти у 15% пациентов, получающих НИОТ, лактацидоз - хотя и редкое, но угрожающее жизни состояние. Полагают, что НИОТ повреждают митохондрии, подавляя митохондриальную ДНК-полимеразу. Частота лактацидоза у принимающих НИОТ составляет около 3,9 на 1000 больных в год.
Чаще лактацидоз развивается при лечении ставудином и диданозином, реже - зидовудином, абакавиром и ламивудином. Факторы риска: ожирение, женский пол, беременность, лечение рибавирином или гидроксимочевиной, сниженный клиренс креатинина и низкое минимальное число лимфоцитов CD4. Если необходимо лечение рибавирином, диданозин следует заменить другим препаратом.
Симптомы лактацидоза - слабость, тошнота, рвота, боль в животе, похудание и одышка - неспецифичны, могут развиваться остро или постепенно. В крови обнаруживают повышенный уровень лактата с признаками метаболического ацидоза или без них (кровь берут в охлажденную пробирку, обработанную фторидом и оксалатом, и помещают на лед; уровень лактата определяют в течение 4 ч от взятия пробы). Возможно повышение анионного интервала и активности КФК, ЛДГ, липазы, амилазы и γ-глутамилтрансферазы; сывороточный бикарбонат может снижаться. При УЗИ и КТ брюшной полости нередко обнаруживают признаки жировой дистрофии печени.
В одном исследовании было показано, что сывороточный уровень лактата значительно повышается в начале лечения НИОТ и затем остается стабильным на уровне 1,5-3,0 ммоль/л. У 8-21% больных, получающих хотя бы один НИОТ, повышены уровни лактата в сыворотке (< 4 ммоль/л), причем клинические симптомы отсутствуют или выражены слабо. Тяжелый лактацидоз может развиться внезапно, без предшествовавшего повышения уровня лактата в крови. Таким образом, уровень лактата не служит прогностическим фактором в отношении лактацидоза и прослеживать его не имеет смысла. Если же появляются симптомы лактацидоза - тошнота, рвота, слабость, быстрое похудание, желудочно-кишечные расстройства, одышка - уровень лактата следует определить немедленно. Следить за уровнем лактата следует также у беременных, получающих НИОТ, и пациентов, которые возобновили прием НИОТ после перерыва из-за лактацидоза.
При уровне лактата 2-5 ммоль/л рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом и регулярно повторять обследование. При появлении устойчивости к НИОТ схему терапии меняют, например заменяют ставудин/диданозин на абакавир, зидовудин или тенофовир (если нет устойчивости к этим препаратам). При уровне лактата 5 ммоль/л и более, НИОТ отменяют сразу и назначают поддерживающее лечение: в частности, коррекцию ацидоза. Смертность при уровне лактата >10 ммоль/л составляет около 80%.
Для лечения лактацидоза с небольшим успехом применяются различные препараты, включая витамины группы B, кофермент Q10, аскорбиновую кислоту и левокарнитин. Однако в клинических исследованиях польза такого лечения пока не доказана, а имеющиеся данные ограничены несколькими наблюдениями. В одном из них описаны хорошие результаты у 6 пациентов при в/в введении витаминов группы B (тиамин 100 мг, рибофлавин 20 мг, никотинамид 200 мг, пиридоксин 20 мг, декспантенол 20 мг) плюс левокарнитин 1000 мг 2 раза в сутки. Эти препараты вводят внутривенно до снижения уровня лактата до уровня менее 3 ммоль/л, после чего переходят на прием внутрь. Уровень лактата возвращается к норме в среднем в течение 8 недель после отмены препарата. Новое перспективное средство - препараты уридина.
Панкреатит
Панкреатит развивается почти у 7% больных, принимающих диданозин. В редких случаях панкреатит вызывают ставудин, ламивудин и зальцитабин. Особенно высок риск панкреатита на фоне сочетания диданозина и ставудина или диданозина и тенофовира. Риск повышается также при употреблении алкоголя и приеме пентамидина.
Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)
Каким образом диданозин провоцирует развитие панкреатита не ясно, предполагают что патогенез связан с метаболизмом препарата по пуриновому пути. Значительные взаимодействия диданозина с тенофовиром приводят к повышению концентрации диданозина в плазме на 40%. Описаны случаи тяжелого, иногда смертельного панкреатита при одновременном лечении диданозином и тенофовиром. В связи с этим больным с массой тела менее 60 кг, у которых нарушена функция почек или которые принимают лопинавир/ритонавир, не следует диданозин и тенофовир назначать одновременно (см. раздел, посвященный лопинавиру).
Панкреатит, вызванный антиретровирусными препаратами, не отличим от панкреатита другой этиологии ни по клиническим, ни по лабораторным проявлениям. Антиретровирусные препараты следует отменить немедленно. Лечение такое же, как при панкреатите другой этиологии. Обычно и клинические, и лабора-торные нарушения быстро проходят. Препарат, вызвавший панкреатит, никогда нельзя на-значать повторно. Больным, у которых в анамнезе был панкреатит любой этиологии, диданозин проти-вопоказан.
Асептический некроз
Асептический некроз развивается примерно у 0,4% ВИЧ-инфицированных, т.е. значительно чаще, чем у населения в целом. Предполагаемую связь с приемом ингибиторов протеазы подтвердить затруднительно. Факторы риска асептического некроза - злоупотребление алкоголем, гиперлипидемия, прием глюкокортикоидов, повышенная свертываемость крови, гемоглобинопатии, травма, курение, хронический панкреатит. Риск асептического некроза от вирусологической нагрузки не зависит.
Чаще всего асептический некроз поражает головку бедренной кости, реже - головку плечевой кости. Сначала появляются жалобы на боль при нагрузке на пораженный сустав; постепенно за несколько дней или недель боль усиливается. Иногда болезнь сначала никак не проявляется, а потом внезапно возникает сильная боль и ограничивается подвижность. Некроз головки бедренной кости сопровождается болью в бедре или паху, иррадиирующей в колено.
Всех пациентов, получающих ВААРТ, и особенно имеющих дополнительные факторы риска (прием глюкокортикоидов), при появлении боли в бедре нужно пристально наблюдать. Даже при умеренной боли в кости или суставе следует не откладывая выполнить МРТ (по сравнению с рентгенографией МРТ более чувствительный метод). Ранняя диагностика и лечение могут уберечь пациента от боли, обездвиженности и операции.
При подтверждении диагноза пациента как можно скорее направляют к хирургу-ортопеду. Для уменьшения боли и сохранения кости и сустава существуют разные методы лечения, которые выбирают исходя из стадии заболевания, локализации и тяжести поражения. На ранних стадиях бывает достаточно ограничения нагрузки на конечность с помощью костылей. С успехом применяется хирургическая декомпрессия головки или шейки бедренной кости: сверлят несколько отверстий, через которые прорастают новые сосуды, в результате чего снижается давление внутри кости. На более поздних стадиях шансы на успех лечения тем меньше, чем больше площадь некроза. Еще один способ лечения - остеотомия - имеет тот недостаток, что требует длительной иммобилизации. В тяжелых случаях приходится прибегать к полному эндопротезированию.
Необходимо выявить и устранить факторы риска, в частности, по возможности отменить глюкокортикоиды. Данных в пользу пересмотра терапии с исключением из нее ингибиторов протеазы, недостаточно. Рекомендуется физиотерапия. Для обезболивания препаратами первого ряда служат нестероидные противовоспалительные средства (например, ибупрофен).
Остеопения и остеопороз
У ВИЧ-инфицированных плотность костной ткани ниже, чем у населения в целом. Плотность костной ткани оценивают по поглощению рентгеновских лучей (например, при двух-фотонной рентгеновской абсорбциометрии, DEXA) или ультразвуковых волн. Результат выражают в стандартных отклонениях от среднего значения плотности костной ткани у молодых здоровых лиц. Показатели от -1 до -2,5 стандартных отклонений расценивают как остеопению, показатели выше -2,5 стандартных отклонений - как остеопороз.
Помимо ВИЧ-инфекции, в патогенезе остеопении играют роль такие факторы как нарушение питания, снижение слоя жировой ткани, лечение глюкокортикоидами, гипогонадизм, иммобилизация и прием ингибиторов протеазы и НИОТ. Остеопения и остеопороз часто протекают бессимптомно. Остеопороз чаще захватывает позвонки, кости предплечья и бедренные кости.
Всем больным СПИДом показаны следующие исследования: рентгенография поясничного отдела позвоночника в стандартных переднезадней и боковой проекциях, двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия для измерения плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедренных костей, биохимический анализ крови с определением уровней кальция и фосфатов и активности щелочной фосфатазы. При остеопении назначают витамин D, 1000 МЕ/сут, и богатую кальцием диету (или препараты кальция в таблетках в дозе 1200 мг/сут). Пациентам рекомендуют физические упражнения и воздержание от курения и алкоголя. При остеопорозе дополнительно можно назначить аминодифосфонаты. Поскольку тестостерон угнетает действие остеокластов, рекомендуется лечить гипогонадизм.