НПВС по конкурентному типу вытесняют АК из верхней части канала, при этом АСК необратимо ацетилирует серин в положении 530 ЦОГ-1 и положении 516 ЦОГ-2.

Картинка

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного альфа-спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие АК с ферментом. Участок связывания АК содержит тирозин в положении 385, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается.

В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС.

ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную полость, созданную валином.

НПВС по конкурентному типу вытесняют АК из верхней части канала, при этом АСК необратимо ацетилирует серин в положении 530 ЦОГ-1 и положении 516 ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

• Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб, Набуметон взаимодействуют ригидной боковой цепью с дополнительной полостью этого фермента;

• Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстро диссоциирующий комплекс, но стабильно блокирует ЦОГ-2;

• Целекоксиб (наиболее избирательный ингибитор ЦОГ-2) полярной сульфонамидной группой неконкурентно блокирует активный цнтр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.

Индекс ингибирования ЦОГ-1/ ЦОГ-2 составляет для

• индаметацина – 30; диклофенака – 2,2;

• мелоксикама – 0,33; нимесулида - 0,2;

• целекоксиба – 0,001.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Многие НПВС сильнее подавляют ЦОГ-1, нарушая свертывание крови, функцию почек и ЖКТ.

Механизм противовоспалительного действия НПВС развивается через 3-4 дня регулярного приема 1. Блокируют ЦОГ-2 и нарушают образование ПГ, выделение вторичных медиаторов воспаления (Г, С, БК). Сосуды суживаются, ограничивается экссудация – уменьшается отек и гиперемия тканей. 2. Уменьшают хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления и инфильтрацию клетками крови. 3. Уменьшают образования эндоперекисей - ПГG₂ и Н_2, свободных радикалов О₂ и повреждение клеточных мембран, зону воспаления. 4. Ограничивают биоэнергетику воспаления за счет уменьшения продукции АТФ. Подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование. 5. Проникают в фосфолипидный слой иммунокомпетентных клеток и предотвращают клеточную активацию на ранних стадиях воспаления, уменьшается пролиферация Т-лимфоцитов и синтез интерлейкина.

НПВС мало влияют фазу альтерации (исключение бутадион, который может тормозить активность гидролаз); задерживают развитие экссудативной фазы воспаления; тормозят пролиферативную фазу воспаления. Под влиянием НПВС уменьшается активность коллагеназ, деление фибробластов и энергообеспечение пролиферативных процессов, повреждение соединительной ткани (индаметацин, диклофенак, пироксикам, лорноксикам, нимесулид, набуметон, сулиндак).

NB!!! Парацетамол противовоспалительным действием не обладает и оказывает только болеутоляющее и жаропонижающее действие.

Картинка

Механизм болеутоляющего действия ННА

Уменьшение воспаления, что приводит к уменьшению отека тканей и устранению механического сдавливания нервных окончаний; 2. уменьшение химического раздражения НЦЦ эндогенными альгогенами (СТ, Г, БК за счет уменьшения их биосинтеза и высвобождения). 3. уменьшение чувствительности НЦЦ к медиаторам воспаления, которая модулируется ПГ. 4. ННА подавляют ЦОГ–2 в ЦНС, влияют на таламические центры болевой чувствительности, нарушают процесс суммации болевых импульсов, способствуют выделению В-эндорфинов. Уcиливают блокаду NMДА –рецепторов глутаминовой кислоты, уменьшают выделение медиатора боли – субстанции Р. Центральный компонент действия НПВС позволяет объяснить аналгезирующий эффект парацетамола, не влияющего на воспаление.

Аналгетический эффект, возникает через 0,5-2 часа. В порядке убывания болеутоляющего действия ННА располагаются : кеторолак>диклофенак>индометацин>аналгин>напроксен>фенилбутазон> ибупрофен >парацетамол>АСК.

NB!!! По силе обезболивающего действия ННА уступают НА в 15-100 раз; не вызывают физической зависимости (позволяет длительно употреблять ННА); эффективны при боли, связанной с воспалением.

Картинка

Механизм жаропонижающего действия ННА

Повышение температуры связано с образованием сильных эндогенных пирогенов интерлейкина 1 и 6, ПГ Е в нейтрофилах, моноцитах и ретикулоцитах, которые активируют ростральный отдел гипоталамуса. Гипертермическая реакция (выше 38⁰ С) может стать причиной гипоксии, отека мозга и возникновения судорог. ННА

· Уменьшают образование ПГ Е в результате блокады ЦОГ в ЦНС, что изменяют функции нейронов рострального отдела гипоталамуса и ведет к

· снижению тонуса СДЦ и расширению периферических сосудов;

· повышению активности вегетативных центров гипоталамуса и усилению потоотделения;

· происходит усиление теплоотдачи путем повышения конвекции и испарения. Ведущим механизмом понижения температуры у детей является увеличение потоотделения, а у взрослых – расширение сосудов.

Антипиретическое действие

l возникает через 0,5-2 часа после 1-кратного приема;

l проявляется при повышенной температуре, нормальную температуру тела ННА не изменяют, чем отличаются от нейролептиков, которые могут снижать и нормальную температуру тела;

l применять ННА следует лишь при температуре превышающей 38⁰ С, у детей с судорожной готовностью 37,5-38 ⁰ С;

Субфебрильная температура стимулирует защитные силы организма:

- повышает мобилизацию (миграция) лейкоцито, активность фагоцитоза;

-повышает продукцию интерферона, ферментов лизосом.

В порядке убывания жаропонижающего эффекта ННА располагаются:пдиклофенак>пироксикам>аналгин>индометацин>напроксен >ибупрофен>бутадион> мефенамовая кислота >парацетамол = АСК.

Картинка

ПОКАЗАНИЯ к применению ( для симптоматической и патогенетической терапии)

используется при экссудативных формах воспаления для лечения

ревматизма, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, коллагенозов, болезни Бехтерева, остеоартрозов (индометацин, вольтарен, фенилбутазон, пироксикам);

травмах (ушибах и трещинах костей, суставов, растяжении, разрыве связок);

миокардита (салицилаты, ибупрофен, индометацин), воспалений внесуставных тканей;

Как болеутоляющие средства при

зубной боли, миалгии, невралгии;

спазмах мускулатуры внутренних органов,

дисменорее, что бывает связано с повышением ПГГ в теле матки;

головной боли, включая мигренозные боли;

послеоперационные боли, в сочетании с НА пиритрамидом, трамадолом;

премедикация, усиливают действие средств угнетающих ЦНС.

В качестве жаропонижающих средств

при гипертермии (лихорадке) используют отдельные препараты и их комбинации. А также при

подагре (бутадион и салицилаты повышают выведение мочевой кислоты);

ИБС, тромбофлебите, облитерирующем эндоэнтериите (АСК в дозах 50-100 мг в сутки в течение месяца уменьшаютагрегацию тромбоцитов и риск тромбообразования);

лечение мозолей, кожных заболеваний, в косметологии (салициловая кислота в концентрации до 5% обладает кератопластическим, более 10% кератолитическим действием).

Индометацин у недоношенных новорожденных для закрытия Боталлова протока ( лево-правый шунт , т.е. кровь идет из аорты в легочную артерию и нет других пороков сердца).