Авл Корнелий Цельс (1 век) описал основные признаки воспаления и рекомендовал использовать экстракт коры ивы для их устранения.
1827 г. - из коры ивы выделен салицин;
1838 г. - получена салициловая кислота;
1860 г. – синтезирована ее натриевая соль;
1869 г. - сотрудник фирмы «Bayer» Феликс Хофман синтезировал АСК (по просьбе отца, страдавшего ревматизмом и плохо переносившего горький экстракт коры ивы);
1875 г. - установлен противовоспалительный эффект АСК;
1899 г. – выпущен препарат АСК, Герман Дрессер предложил название аспирин (a - отрицание, Spirea – таволга, указывает на его синтетическое происхождение);
1884-1886 годы – синтезированы анальгин, амидопирин, парацетамол;
Г.- бутадион, 1963 г.- индаметацин.
КЛАССИФИКАЦИЯ (по химической структуре)
А. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
1. производные салициловой кислоты
Кислота ацетилсалициловая; Ацетилсалицилат лизина; Натрия салицилат; Метиловый эфир салициловой кислоты
Производные пиразолона
Бутадион=фенилбутазон; Метамизол=анальгин
3. производные N-аминофенола
Ацетаминофен=парацетамол=панадол=эффералган;
4. производные антраниловой кислоты
Мефенамовая - Флуфенамовая - Толфенамовая кислоты;
5. производные индоуксусной кислоты
Индометацин=метиндол; сулиндак
6. производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак натрия=Вольтарен =ортофен; Фенклофенак; Алклофенак
Производные фенилпропионовой кислоты
Ибупрофен =Бруфен=нурофен; Кетопрофен; Тиапрофеновая кислота
=сургам
8. производные нафтилпропионовой кислоты
Напроксен=напросин
Оксикамы
Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам
Из других химических групп
Кеторолак
Б. Селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Целекоксиб; Мелоксикам; Нимесулид; Набуметон; Мовалис - препараты для лечения артрозов.
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ННА:
• болеутоляющий;
• противовоспалительный;
• жаропонижающий;
• антиагрегантный.
В основе главных эффектов ННА лежит обратимое и/или необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) и нарушение синтеза простагландинов (ПГ), что было открыто Джоном Робертом Вейном в 1971 году.
ПГ – тканевые гормоны, которые образуются из фосфолипидов с помощью фермента фосфолипазы А2 клеточных мембран через стадию образования арахидоновой кислоты при участии ЦОГ.
Продуцируются в физиологических условиях и при воспалении.
Картинка
Существует несколько изомеров ЦОГ (1,2).
ЦОГ-1 - конституциональный фермент присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (исключение эритроциты), участвует в образовании ПГ, регулирует физиологические процессы.
Физиологические эффекты ПГ Е и ПЦ (ПГ)
· гастропротекторное действие;
· снижение агрегации тромбоцитов;
· расширение сосудов;
· снижение реабсорбции натрия и воды;
· повышение тонуса миометрия.
ЦОГ-2 как конституциональный фермент присутствует в эндоплазматическом ретикулуме и ядерной мембране клеток мозга, почек, костей, регулирует овуляцию. Продукция ЦОГ-2 экспрессируется (80-100 раз) в местах воспаления и втрое повышает образование ПГ Е2, ПЦ, Тр из АК.
В патологических условиях ПГ выполняют роль
· пирогенов;
· медиаторов воспаления;
· модуляторов болевой чувствительности;
· активизируют высвобождение вторичных медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, которые вызывают дилатацию и увеличивают проницаемость сосудов в очаге воспаления, гиперемию и отек тканей);
· увеличивают выход ферментов лизосом, активирует ферменты резорбции костной ткани – коллагеназу и металлопротеиназу;
· действуют на рецепторы в ядре клеток и позволяет регулировать функции генов, гиперэкспрессия ЦОГ-2 стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии, Болезни Альцгеймера, является фактором риска рака молочной железы, аденокарциномы желудка и прямой кишки. По данным эпидемиологических обследований у больных, регулярно потребляющих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40-50% реже.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного альфа-спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие АК с ферментом.
Участок связывания АК содержит тирозин в положении 385, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается.
В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС.
ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную полость, созданную валином.