Пути реализации иммунного ответа при патологии нервной системы

В условиях ОНМК запускается каскад гемодина- мических и метаболических нарушений, активирую- щих механизмы воспалительной реакции. Известно, что астроциты совместно с двойным мембранным слоем эндотелиоцитов и базальной мембраной состав- ляют структуру ГЭБ. С одной стороны, отростки аст- роцитов покрывают поверхность капилляров по типу «муфты», а с другой – устанавливают связи с нейрона- ми. Таким образом, астроциты, синтезируя провоспали- тельные цитокины, способствуют нарушению микро- циркуляции и проницаемости ГЭБ [9], а также оказы- вают нейротоксическое действие по отношению к нейронам. Одновременно происходит и гибель нейро- нов в «ядре» ишемии вследствие некроза с высвобож- дением продуктов распада (в том числе damageassociated molecular pattern molecules, DAMPS) в ише- мизированную ткань, индуцируя дальнейшую актива- цию глиальных клеток и экспрессию провоспалитель ных цитокинов, что вызывает и поддерживает воспа- лительную реакцию в очаге ишемии [20, 21]. Синтез астроцитами ИЛ-1β и ФНО-α обеспечивает сигнал тревоги на уровне организма, запуская как процессы локального воспаления и отека головного мозга, так и острофазовый системный ответ с актива- цией нейроиммунной и нейроэндокринной систем [8, 14]. А избыточная проницаемость и экспрессия эндо- телиоцитами ГЭБ селектинов, хемокинов и молекул адгезии облегчает диапедез нейтрофилов и макрофа- гов из системного кровотока через эндотелий в парен- химу мозга. Дальнейшая миграция по градиенту хемо- тактических стимулов ведет к аккумуляции лейкоцитов в очаге воспаления, где они и осуществляют свои эф- фекторные функции [8, 9]. Таким образом, создается стартовая ситуация для развития иммунного ответа. Мигрировавшие в очаг воспаления моноциты (макрофа- ги), поглотив продукты повреждения нервной ткани, являющимися для них антигенами, представляют на своей поверхности молекулярный комплекс – фрагмент антигена в структуре молекулы МНС – и направляются в региональный лимфатический узел, где происходит презентация антигена в структуре МНС CD4 + -Т-лимфо- цитам. По другому сценарию, фрагменты антигенов мозга (продукты тканевого распада) мигрируют в об- щую циркуляцию, затем во вторичные лимфоидные органы, в которых при участии резидентных антиген- презентирующих клеток, захвативших циркулирующие антигены мозга, запускается иммунная реакция [7]. В результате взаимодействия АПК с CD4 + -Т- лимфоцитом активируется сигнал для синтеза им ИЛ- 2 и экспрессии его рецептора, обеспечивающего ау- токринную пролиферацию клонов Th и дифференци- ровку на субпопуляции Th1 и Th2, соотношение кото- рых определяет преимущественное направление раз- вития иммунных процессов в сторону клеточного или гуморального ответа [22]. Различный срок включения синтеза цитокинов объясняет выбор пути дифференцировки Th0 в Th1 и Th2: ранее других (1-е – 3-и сут) образуется ИЛ-2, позже начинают секретироваться ИЛ-4 (3-и – 8-е сут), т.е. продукты Th2-клеток, с некоторой задержкой – ИФН-γ. Однократно образовавшись, перевес того или другого типа Th затем закрепляется и усиливается благодаря наличию механизмов взаимного антагониз- ма: ИФН-γ (продукт Th1-клеток) подавляет развитие Th2-клеток, напротив ИЛ-10 (продукт Th2-клеток) угнетает развитие Th1-клеток. Благодаря аутокринно- му типу поддержания роста клеток проявляется само- усиление этих форм ответа: фактором роста для Th1- клеток служит ИЛ-2, для Th2-клеток – ИЛ-4. В на- стоящее время известно, что CD4 + -клетки (Th1 и Th2). выполняют также супрессорную (взаимно ингиби- рующую) функцию в присутствии трансформирующе- го фактора роста β [22]. Инициация гуморального иммунитета предопре- деляется присутствием в окружении В-клетки CD4 + -Т- клеток, рецепторы которых распознают на поверхности В-лимфоцита МНС II. Дифференцирующиеся в ре- зультате данного взаимодействия Th2 выделяют ком- плекс цитокинов (в первую очередь ИЛ-4), служащих источником сигнала для дифференцировки В-лимфо- цитов в плазматические клетки, секретирующие анти- тела. В процессе ответа происходит совершенствова- ние образующихся антител: переключение их синтеза с малоэффективных IgМ-антител на более совершен- ные в плане иммунной защиты IgG-антитела. Так, для ИИ в крови обнаружены IgG к мозгоспецифическому белку, основному белку миелина [23, 24]. Иммунологические реакции, развивающиеся вслед за повреждением нервной ткани, относят к аутоиммунным процессам, для которых основными механизмами повреждающего действия являются как клеточный, так и гуморальный. Процессы кле- точного типа более тяжелые, протекают по двум вариантам в зависимости от того, какой тип эффек- торных клеток при них активируется: CD8 + -Т- киллеры (взаимодействующие с МНС I) или CD4 + , продуценты цитокинов типа Th1 (взаимодействую- щие с МНС II). Учитывая, что клетки нейроглии экспрессируют на своей поверхности оба комплекса МНС, то можно предположить, что иммунная реак- ция обусловлена двумя механизмами: цитотоксиче- ским, связанным с Т-киллерами, и реакцией по типу гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), механизм поражения которой связан с воспалитель- ными клетками, прежде всего макрофагами. Цито- токсический механизм обусловливает более локали- зованный и менее деструктивный тип поражения. Напротив, процессы, сопряженные с ГЗТ, захваты- вают значительные массивы тканей, что приводит к более выраженным повреждениям. Функцию супрессорных клеток при аутоиммун- ном воспалении (по экспериментальным данным при аллергическом энцефалите у мышей) несут CD8 + - супрессоры, продуцирующие набор цитокинов, свой- ственный Th2-клеткам. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно IgG-класса, способных вовлекать в реакцию другие гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки) факторы [22]. Одновременно в веществе головного мозга ини- циируются стереотипные программы репарации и регенерации. На 3-и – 7-е сут макрофаги мигрируют с периферии ишемической зоны в центр, где удаляют продукты тканевого распада. Клетки микроглии как резиденты макрофагов в нервной ткани способны к фагоцитозу нейтрофилов, что предотвращает выпуск дополнительных токсичных медиаторов [20]. Микро- глиальные клетки индуцируют синтез и трофических факторов, противовоспалительных цитокинов, спо- собствующих выживаемости нейронов и ослабляю- щих процессы постишемического рубцевания [3, 25]. Таким образом, механизмы воспаления играют решающую роль в патогенезе ОНМК, оказывая как пагубное воздействие с прогрессирующим поврежде- нием тканей, так и благотворное – во время восста- новления и репарации [26].