А. Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии (дегенерации).
Представляют собой группу заболеваний, характеризующуюся развитием дегенеративных изменений в веществе мозжечка и проводящей системе спинного мозга. В настоящее время описано более 20 нозологических форм спиноцеребеллярных атаксий. Все они объединяются схожестью клинической картины, патоморфологических изменений и генетическим дефектом, лежащим в основе развития заболевания. Вследствие этого обоснованное подразделение спиноцеребеллярных атаксий на отдельные формы возможно только при использовании современных методов ДНК-диагностики.
Этиология. Патогенез.В настоящее время идентифицированы более 15 хромосомных локусов аутосомно-доминантных атаксий. Для ряда из них определены мутантные гены, приводящие к развитию заболевания. Эти гены оказались сцеплены в частности со следующими хромосомами: 6p, 12q, 14q, 16q, 11q, 19p, 3p, и другими.
Таблица 12
Локализация хромосомных локусов
аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий
| Нозологическая форма спиноцеребеллярной атаксии | Локализация хромосомных локусов |
| Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа | 6p22-23 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа | 12q24.1 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа | 14q32.1 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 4 типа | 16q22.1 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 5 типа | 11q13 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа | 19p13 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа | 3p12-21.1 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 8 типа | 13q21 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 10 типа | 22q13 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 11 типа | 15q14-21.3 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 12 типа | 5q31-33 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 13 типа | 19q13.3-13.4 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 14 типа | 19q13.4-qter |
| Спиноцеребеллярная атаксия 16 типа | 8q22.1-24.1 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 17 типа | 6q27 |
Процесс определения продолжается и в будущем, вероятно, это приведет к открытию других форм заболевания. Все наследственные атаксии имеют свой порядковый номер, зависящий от очередности открытия хромосомного локуса: спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (СЦА1), спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА 2) и т.д. В большинстве форм атаксий наблюдается увеличение копий тринуклеотидных повторов «цитозин-аденин-гуанин» (ЦАГ- или CAG-повторов). При этом в у большинства форм наблюдается экспансия повторов в области экзонов (кодирующих участков гена). Данная тринуклеотидная группа кодирует синтез глутаминовой кислоты, что приводит к значительному увеличению полиглутаминового участка синтезируемых белков. Такое изменение структуры молекулы протеина ведет к нарушению связей между различными белками головного мозга, способствует агрегации нерастворимых внутриядерных комплексов, что в конечном итоге предопределяет гибель нервных клеток.
Патоморфология.При морфологическом исследовании находят атрофию мозжечка, признаки деградации его связей с другими отделами нервной системы, обнаруживают признаки демиелинизации его белого вещества. Определяется уменьшение размеров варолиева моста, олив. Часто отмечается дегенерация задних канатиков спинного мозга и спиноцеребеллярных путей. В зависимости от формы заболевания нейродегенеративный процесс может охватывать и другие структуры головного и спинного мозга.
Клиника.В клинической картине доминирующим признаком является прогрессирующая со временем мозжечковая атаксия, зачастую сочетающаяся с признаками поражения других структур нервной системы.
Спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа. Заболевание начинается в среднем возрасте на 3-4 десятилетии жизни. Первым проявлением, который беспокоит больного, является неловкость при ходьбе и беге. При прогрессировании заболевания походка приобретает атактический характер, развивается статическая и динамическая атаксия. Характерным является сочетании мозжечковых нарушений с пирамидными расстройствами, проявляющимися повышением глубоких рефлексов, появлением патологических кистевых и стопных знаков, повышением тонуса в ногах. В некоторых случаях, особенно в далеко зашедших стадиях заболевания развиваются дизартрия, дисфагия, нарушения глубокой чувствительности, наблюдаются экстрапирамидные расстройства: мышечная ригидность, бедность мимики и жестикуляции, паркинсонический тремор. У некоторых больных развивается легкая деменция, возможно нарушение функции тазовых органов. Заболевание неуклонно прогрессирует, приводя к глубокой инвалидизации через 10-15 лет от начала заболевания.
Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа. По своим клиническим проявлениям весьма близка к спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа. Важным дифференциальным критерием является развитие уже на ранних стадиях заболевания медленных саккад, угнетение глубоких рефлексов, статокинетический тремор рук. Возраст начала болезни весьма вариабелен и составляет от 2 до 65 лет.
Спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (болезнь Мачадо-Джозеф). Для данного вида атаксии характерен значительный полиморфизм клинических проявлений. Кроме симптомов, характерных для поражения мозжечка у части больных наблюдается экстрапирамидная симптоматика, в виде дистонии и синдрома паркинсонизма. Также иногда отмечаются признаки поражения кортикоспинальных путей, амиотрофии, полиневропатия, о которой свидетельствует нарушение поверхностной и глубокой чувствительности по дистальному типу. У некоторых больных, появляются наружная офтальмоплегия, парез взора вверх, фасцикуляции мышц лица и языка, феномен «выпученных глаз» (представляет собой широко раскрытые глазные щели с фиксированными глазными яблоками). На основании превалирующих клинических симптомов некоторые авторы выделяют три варианта данного типа атаксии: Болезнь Мачадо-Джозефа I типа (боковой амиотрофический склероз-паркинсонизм-дистония); Болезнь Мачадо-Джозефа II типа (атаксический тип); Болезнь Мачадо-Джозефа III типа (атактико-амиотрофический тип). Средняя продолжительность заболевания от появления первых симптомов составляет около 20 лет.
Спиноцеребеллярная атаксия 4-го типа. Является редкой формой заболевания. Для нее характерно сочетание прогрессирующих координаторных нарушений с сенсорной полиневропатией. Также указывается на возможность поражения кортикоспинальных путей.
Спиноцеребеллярная атаксия 5-го типа. Обычно начинается в возрасте после 40 лет. При обследовании отмечается изолированная атаксия ходьбы. Другие симптомы выражены в значительно меньшей степени. Прогрессирует заболевание медленно. Больные долгое время способны сохранять социальную и бытовую независимость.
Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа. Клиническая картина весьма сходна с картиной спиноцеребеллярной атаксии пятого типа. Различие состоит в более позднем начале заболевания, клиническая картина которого характеризуется медленно прогрессирующей изолированной мозжечковой атаксией.
Спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа. Имеет свои клинические особенности, которые заключаются в сочетании симптомов поражения мозжечка и пирамидных путей с прогрессирующей дегенерацией сетчатки, которая может привести к развитию полной слепоты. При этом появление нарушений зрения у одной части больных опережает на несколько лет развитие координаторных и пирамидных расстройств, у другой появляется спустя много лет после формирования атаксии.
Спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа. Возраст начала заболевания колеблется в широких пределах от 18 до 73 лет. Клиническая картина складывается из превалирующих симптомов медленно прогрессирующей мозжечковой атаксии, к которой могут присоединяться легко выраженные признаки поражения пирамидного тракта и путей глубокой (вибрационной) чувствительности.
Остальные типы атаксий изучены недостаточно в виду небольшого количества случаев заболеваний. Их клиническая картина во многом напоминает описанные выше формы. Исключение составляет спиноцеребеллярная атаксия 13-го типа, для которой характерен ранний возраст начала заболевания, и сочетание координаторных нарушений с умеренно выраженной умственной отсталостью. Заболевание достаточно медленно прогрессирует.
Диагностика.Кроме изучения клинических особенностей течения заболевания, а также тщательного сбора анамнеза, в том числе генеалогического, большое значение в диагностике атаксий играют методы нейровизуализации, такие как КТ и МРТ. С помощью этих методик диагностируется атрофия вещества полушарий и червя мозжечка, кортикальные атрофии, расширение субарахноидальных пространств, расширение IV желудочка, цистерн ствола. При ЭМГ в ряде случаев обнаруживаются признаки сенсорной полиневропатии. Дополнительную информацию может дать подробное офтальмологическое обследование. Практическую значимость имеет также ДНК-диагностика. Проведение медико-генетического консультирования является важнейшим элементом тактики ведения не только больных с аутосомно-доминантными атаксиями, но и лицами, входящими в группу риска развития заболевания по имеющемуся семейному анамнезу.
Лечение. Средств для патогенетической терапии спиноцеребеллярных атаксий. В настоящее время изучается эффективность перспективного препарата талтирелин. Применяются средства симптоматической терапии, способствующие улучшению метаболизма и энергообеспечения нейронов. Определенное значение имеет физиотерапевтическое лечение, массаж, ЛФК, разработка оптимального алгоритма двигательного режима.
Б. Болезнь Фридрейха.
Спинальная атаксия Фридрейха – одна из наиболее изученных форм наследственных атаксий. Заболевание рассматривают как дегенерацию спинного мозга, так как основным субстратом являются дегенеративно-дистрофические изменения его задних и боковых канатиков. Частота встречаемости составляет 2-10 человек на 100000 населения. Одинаково часто болеют и мужчины и женщины. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Этиология и патогенез.Патологический ген находится в области длинного плеча хромосомы 9, получивший название Х25. Данный ген кодирует особый белок – фратаксин, который располагается на внутренней поверхности мембраны клеточных митохондрий и регулирует обмен железа. Развитие заболевания обусловлено мутацией Х25, которая приводит к экспансии, то есть увеличению числа копий тринуклеотидных GAA-повторов («гуанин-аденин-аденин»). В результате этой мутации наблюдается значительное снижение мРНКфратаксина в тканях, что говорит о развивающейся недостаточности белка. Это сопровождается повышением уровня железа в митохондриях, что приводит к окислительному повреждению последних, нарушению работы митохондриальной дыхательной цепи, понижению синтеза АТФ и развитию, в конечном итоге, энергетической недостаточности нейронов. Подобные заболевания обозначают как болезни экспансии (то есть вызванные экспансией тринуклеотидных повторов). Есть прямая зависимость между степенью дефекта и тяжестью заболевания – чем выше уровень экспансии, тем меньшая активность фратаксина наблюдается в тканях и тем тяжелее протекает заболевание. Для классического «раннего» начала болезни характерно существенное нарастание GAA-повторов.
Патоморфология.При морфологическом исследовании отмечается дегенерация в области задних и боковых канатиков спинного мозга, а также гибель афферентных волокон задних корешков и периферических нервов. На поздних стадиях заболевания подобные изменения могут быть обнаружены в ядрах ствола головного мозга, мозжечке, а также больших полушариях.
Клиническая картина. Заболевание начинается в возрасте 10-12 лет и медленно прогрессирует. Ведущие клинические симптомы – атаксия сенситивно-мозжечкового характера, нистагм, гипотония мышц и арефлексия. Походка носит характер табетически-мозжечковой. С самого начала заболевания расстраивается вибрационная и мышечно-суставная чувствительность на нижних конечностях по проводниковому типу. Весьма важным признаком является выпадение глубоких рефлексов (в первую очередь коленных и ахилловых) вплоть до полной арефлексии при прогрессировании заболевания, а также появление патологических симптомов (в частности симптома Бабинского); в развернутой стадии наблюдается тотальная арефлексия. Постепенно, по мере прогрессирования заболевания нарушение координации движений генерализуется. Появляются скандированная речь, атаксия туловища и верхних конечностей. На поздних стадиях развития заболевания поражения пирамидных трактов становятся более значимыми. В ряде случаев отмечается снижение интеллекта. Характерно также развитие экстраневральных симптомов. Заболевание сопровождается рядом костных аномалий – кифосколиозом, «полой» (фридрейховской) стопой. Выявляются признаки гипертрофической кардиомиопатии, эндокринные нарушения (сахарного диабета, задержка роста), поражение органов зрения. Кроме классического «раннего» варианта болезни описаны поздние атипичные формы, возникающие на 4-5 десятилетии и имеющие более доброкачественное течение.
Диагноз.При проведении дифференциального диагноза возникают определенные трудности отличия болезни Фридрейха от фуникулярного миелоза (нейроанемический синдром), при котором, ведущими клиническими симптомами являются заднеканатиковая атаксия, гипотония мышц¸ а нередко также арефлексия и пирамидная недостаточность. Корректной диагностике способствуют различные генеалогические характеристики обоих заболеваний, обнаружение при фуникулярном миелозе бирмеровской анемии и отсутствие костных аномалий, характерных для болезни Фридрейха. Атаксия, пирамидная недостаточность, нистагм и интенционный тремор могут обнаруживаться и при рассеянном склерозе. Последнее заболевание отличается от атаксии Фридрейха более поздним началом, ремитирующим течением, изменениями на глазном дне, многоочаговостью процесса. МРТ головного мозга позволяет подтвердить диагноз демиелинизирующего заболевания.
При невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута в отличие от атаксии Фридрейха мышечно-суставное чувство обычно нарушено незначительно, а пирамидные и мозжечковые нарушения отсутствуют. Кроме того, болезнь Фридрейха начинается с расстройства координации движений по типу сенситивной атаксии, а амиотрофия Шарко-Мари-Тута – с мышечной слабости, дистальных амиотрофий т нарушений поверхностных видов чувствительности. При дифференциации атаксии Фридрейха от синдрома Маринеску-Шегрена необходимо учитывать, что для последнего характерны выраженная олигофрения и наличие катаракты.
Диагностические различия болезни Фридрейха и атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи-Бар) базируются на типичном для этого синдрома сочетании мозжечковой атаксии с телеангиэктазиями конъюктивы глаз и кожи, рецидивами респираторной инфекции, гипоплазией вилочковой железы и иммунодефицитными нарушениями.
Может возникнуть также необходимость дифференцировать атаксию Фридрейха от ряда форм нейросифилиса, для которых характерно острое начало, многоочаговость поражения, ремитирующее течение, изменения ликвора.
Кроме анамнестических и клинических данных в диагностике заболевания большую роль имеют инструментальные методы исследования. При МРТ головного мозга обнаруживают атрофические изменения, локализованные в верхних отделах червя, стволе головного мозга и спинном мозге. С помощью ЭМГ регистрируют значительное снижение амплитуды вызванных потенциалов чувствительных нервов, что свидетельствует о поражении их сенсорных волокон. При этом проведение импульсов по двигательным волокнам в значительной степени сохранено. Также большое значение играет проведение ЭКГ, эхокардиографии с помощью которых удается обнаружить признаки миокардиодистрофии.
Лечение.Эффективных средств терапии в настоящее время не разработано. Применяются симптоматические средства, улучшающие метаболизм миокарда, ноотропные, ноотропоподобные препараты. Используются средства, улучшающие функциональную активность митохондрий и оказывающие антиоксидантный эффект. К ним относятся коэнзим Q10, цитохром С, аскорбиновая кислота, никотинамид, рибофлавин, витамин Е, янтарная кислота, мексидол, цитофлавин. Терапия болезни Фридрейха симптоматическая. Показано назначение физиотерапевтического лечения (электростимуляция, массаж), ЛФК, ношение ортопедической обуви, при необходимости проведение корректирующих ортопедических операций.