Вклад сигма сайта связывания

Так как сигма2 сайт довольно новое открытие, не известно какие сигма-подобные эффекты и поведение какому рецептору (сигма1 или сигма2) принадлежат. Очень мало данных о субъективных эффектах сигма-лигандов, частично потому, что только недавно стали доступны селективные лиганды, частично из-за нежелания исследователей это выяснить на самих себе. DXM связывается с сигма1-рецептором и в основном полагается агонистом этого рецептора. Вероятно, что и в сигма2-рецепторе DXM является агонистом, хотя тут он более слаб.

Нарушение сенсорного процессинга частично может происходить из-за сигма-активации (и частично из-за NMDA блокады). Сигма-рецепторы могут специфично вовлекаться в слуховые эффекты DXM, а эти эффекты могут иметь связь с разрушением устойчивого сенсорного процессинга.

Психотомиметические (психозоподобные) эффекты DXM могут быть результатом сигма активности, поскольку сигма-рецепторы вероятно каким-то образом вовлечены в шизофрению. Люди, применявшие и DXM и кетамин, отметили, что DXM более склонен к вызыванию бредовых и гиперабстрактных мыслешаблонов. Сигма-рецепторы могут временно модулировать холинергические рецепторы, поэтому сигма-активность может производить временные эффекты немного сходные с антихолинергиками, вызывающими бред. [что-то типа циклодола?]

Влияние на моторные навыки может оказаться результатом активности именно сигма2-рецепторов. Как только сигма2-рецепторы будут изучены более полно, будет больше информации. Разумеется, это может быть и вкладом NMDA-рецепторов.

Вклад NMDA рецептора

Декстрорфан (DXO) более активен, чем DXM, в NMDA-рецепторе, что объясняет ме-е-е-едленное наступление эффектов DXM даже в случае инъекции. NMDA-рецептор - это центральное место действия диссоциатива, и возможно он дает основной вклад в эффекты DXM. Диссоциативы, включая DXM, действуют на NMDA-рецепторы, связываясь с его каналом, как только он откроется, плотно затыкая его.

Большинство "опьяняюших" эффектов, или интоксикация, DXM вызывается блокадой NMDA-рецептора. Опьяняющий эффект алкоголя вероятно частично осуществляется блокадой NMDA-рецепторов (депрессивный эффект алкоголя происходит из-за ГАМК-активности; DXM не проявляет активности в ГАМК-рецепторах). Диссоциативная анестезия высоких доз DXM происходит, скорее всего, тоже из-за блокады NMDA-рецепторов.

Как говорилось выше, нарушение сенсорного процессинга, особенно при высоких дозах DXM, частично происходит из-за воздействия на NMDA и частично - на сигма-рецепторы. NMDA-блокада вероятно несет ответственность за основную, если не всю, часть флэнджер-эффектов DXM, особенно визуального флэнджера. Скорее всего, это непрямой эффект, т.е. блокада NMDA-рецепторов вызывает изменения в способе обработки мозгом информации, приводящие к флэнджеру.

Воздействие на память наверняка происходит из-за NMDA-блокады. NMDA-рецепторы глубоко вовлечены в договременную потенциацию - первичный механизм перед промежуточной (кратковременной, рабочей) памятью (КВП) и долговременной (постоянной) памятью (ДВП). Блокирование NMDA-рецепторов вызывает нарушения долговременной потенциации, и следовательно кратковременной и постоянной памяти.

NMDA-блокада косвенно увеличивает дофаминовую активность в полосатом теле, nucleus accumbens, обонятельных бугорках и префронтальной коре. Увеличенная активность в дофаминовых D1-рецепторах приводит к усиленнию локомоторной активности, наблюдавшейся у крыс под воздействием диссоциативов, а также может нести ответственность за многие другие воздействия DXM на движение. Хроническое потребление DXM может вызвать апрегуляцию (повышенную возбудимость) дофаминовых D2-рецепторов.

Способность DXM подавлять дыхание на токсических уровнях, скорее всего результат блокады NMDA-рецепторов или (по моему мнению) блокады ионных каналов. Некоторые эффекты очень высоких доз могут происходить из-за всеобщего нарушения работы нейросетей. Предварительные факты свидетельствуют, что и эффект "самопроизвольных воспоминаний" и ощущения аналогичные опыту смерти (near death experience) могут происходить в тот момент, когда работа лимбических областей (гиппокамп, гиппокампальная формация и окружающие области) нарушена NMDA-блокадой. Большинство наркотиков нацеливаются на специфические, маленькие скопления (кластеры) нейронов (или их рецепторов, которые могут быть рассеяны вокруг). И вырабатывающие аминокислоты нейроны и NMDA-рецепторы имеют тенденцию к равномерному распределению, хотя и они сконцентрированы в определенных областях мозга, но очень плотно.

Участие височных областей

Вероятно, наибольшее количество эффектов DXM проистекает из-за последствий его связывания с вышеуказанным рецептором в височных лимбических областях. Блокада NMDA-рецепторов DXM имеет специфические последствия в этих областях. Нормальное функционирование гиппокампа и миндалины мозжечка нарушается потому, что NMDA-блокада предотвращает долговременную потенциацию. В то же время, задняя часть коры поясной извилины и "retrosplenial cortex" парадоксально активизируются. Возможны "шумовые" эффекты во всей лимбической системе, усиленные обратной связью. В одной статье предполагается, что диссоциативы могут вызывать "микроинсульты" или ограниченые очаги высокой активности в лимбической системе.

Предлагается и модель подавления ощущений "сверху вниз", т.е. тормозящие импульсы из лимбической системы и окружающей корковой области посылаются "вниз" в сенсорные сети, уменьшая поток сенсорных данных. Такое торможение ощущений "сверху вниз" может быть механизмом диссоциативной анестезии; сенсорная информация все еще обрабатывается мозгом, но никогда уже не проникает в сознание и не кодируется в промежуточной декларативной памяти (в гиппокампе).

Наконец, диссоциативы вероятно воздействуют на поток импульсов через лимбические области, возможно увеличивая степень внутренней обратной связи с этими зонами (или между этими зонами и неокортексом [новой корой]), затмевая тем самым входные сенсорные сигналы. Также возможно и изменение пропускания сигналов, связанных с тета-ритмом, через заднюю часть поясной извилины.

Сведение всего это вместе в некоторое подобие согласованной теории может быть преждевременным, но, в любом случае, я собираюсь проделать это. Я считаю (все это может перемениться с приходом новой информации), что пониженный уровень сенсорных данных (из-за торможения "сверху вниз"), ослабленное кодирование промежуточной памятью, сопряженное с расширением активности коры задней части поясной извилины и "retrosplenial cortex", - все это приводит к усилению устойчивости петли обратной связи. В этой петле случайный "шум", индивидуальные различия в строении и "разводке" лобных долей, содержимое промежуточной памяти, и влияние электромагнитных полей в комбинации производят глубоко анормальные нейропаттерны.

Интересный побочный эффект всего этого - усиление способности распознавать запахи. Эта способность формально не изучалась, и на самом деле все может происходить только в голове, однако обонятельные сигналы обрабатываются мозгом немного по-другому, чем остальные, и они могут не попадать под тормозящие импульсы, ослабляющие другие сенсорнные сигналы. И если это так, то петля обратной связи может действительно служить усилителем обонятельных данных, постоянно прибавляя одни и те же маленькие сигналы друг к другу.

Вклад непрямой активности

Многие из эффектов DXM несомненно возникают из-за его непрямой активности в других медиаторных системах. Например, он может ненапрямую увеличить 5HT [серотонин] активность, особенно в 5HT1A-рецепторе. Это может объяснить способность DXM изменять настроение. Еще один пример - дофаминергическая активность; DXM довольно сильно влияет на увеличение дофаминовой активности (и из-за активации сигма-рецепторов, и из-за предотвращения обратного захвата дофамина в PCP2-сайтах). Так же показано, что блокада NMDA-рецепторов усиливает дофаминовую активность, а также активность других медиаторных систем.

Флэнджер

Одним из выдающихся эффектов DXM - флэнджер входящих сенсорных сигналов. В разной мере это проявляется у различных наркотиков. Ниже я изложу свою гипотезу на эту тему. Заметим, в частности, связь флэнджера с торчем [stoning] и опьянением [buzzing] - в некотором роде флэнджер - это более глубокая степень торча. Некоторые отметили флэнджер или строб-эффект после выкуривания большого количества каннабиса, потребители закиси азота знакомы с флэнджером звуков. Этот эффект может производить и алкоголь.

У всех этих веществ одна общая черта - они способны тормозить долговременную потенциацию в гиппокампе. Есть предположения, что существует несколько наборов сигналов, проходящих через лимбические области. Сигналы в фазе с тета-ритмом и остальные проходят по-разному. Вероятно, один набор сигналов сильнее вовлекаются в процесс запоминания, а остальные - сильнее в проведение сенсорных данных. Или, вероятно, что все наркотики, тормозящие долговременную потенциацию, активизируют кору задней части поясной извилины. В обоих случаях, прохождение сигналов в одной фазе c тета-ритммм может быть нарушено, что приведет к пульсирующему восприятию в темпе тета-ритма.

Есть и другая теория - нейросети в мозгу повторно обрабатывают одни и те же данные, пока не сформируется устойчивая кофигурация, а DXM (и другие наркотики) ослабляют и замедляют этот процесс. Когда одни нейросети заторможены, а другие работают с нормальной скоростью, характеристические частоты двух наборов сигналов будут различаться, приводя к "биению частоты" почти тем же самым путем, как и два очень близких звука приводят к биению частоты (краткая демонстрация этого - послушайте, как настраивают гитару на слух).

Гиперабстракция

Другой интересный эффект DXM - эго способность вызывать своеобразные когнитивные нарушения, которые я объединяю под термином "гиперабстракция". Два примера:

Мем (meme) - "частичка" или "вирус" мысли - идея, которая в своем роде содержится сама в себе и распространяется как вирус. Например, идея гражданских свобод - это мем, который в некоторый момент обрел существование, быстро распространился, а сейчас стал интегрированной частью нашего сознания. Один потребитель DXM во время трипа внезапно осознал (или выдумал) "самоосуществляющийся, самотворный мем", который был концепцией мема, чье отождествление, понимание создает и пробуждает его. Кажется, что этот мем был безвременным в смысле, что он должен был всегда существовать, или не мог придти в голову, поскольку он не может быть выведен ни из чего, кроме самого себя (разумеется, мозг не работает по правилам логики, но ... вы поняли фишку).

Другой потребитель описал мысли о сходящихся бесконечных суммах (т.е. 1/2 + 1/4 +1/8 и т.д., что в сумме дает 1). Хотя их можно складывать до бесконечности, проще абстрагировать процесс и получить ответ таким путем. Этот человек представил бесконечные последовательности абстракций, а затем - абстрагировал эти бесконечные последовательности, чтобы выйти на новый уровень абстракции.

Многие вызванные DXM мысли включают в себя то, что иногда называется "Странными Циклами" в логике. Точно так же как и самопротиворечивое утверждение "это утверждение ложно", некоторые из них не могут быть воплощены в логической форме; другие - могут, но только в качестве гипотез. Мыслить на таком уровне абстракции очень нелегко (если вы конечно не Курт Гедль).

Некоторые люди, описавшие от первого лица случаи психоза и шизофрении, отметили увеличение абстрактных способов мышления (на ум приходит книга Дзен и Искусство Ухода За Мотоциклом Роберта М. Персига). Это может быть, разумеется, и полной чушью - эти абстрактные мыслеформы просто усиливающееся безумие (а в этом случае трудносопоставимы с конкретными идеями). С другой стороны, может быть, что нечто типа шизофрении и психотического состояния связано с "размазыванием" между уровнями абстракции. При достаточном "размазывании", мысль, не могущая быть представленной в деталях на конкретном уровне абстракции, сможет стать представимой в сознании.

Итак, DXM может вызвать нечто типа временного "размазывания" этих уровней абстракции. Происходит ли это благодаря NMDA или сигма-активности, я не знаю, хотя подозреваю последнюю, поскольку другие NMDA-антагонисты не имеют тенденции производить такие изменения в образе мышления.

Бред и проблемы с памятью

Как говорилось выше, сигма-активность может модулировать холинергические рецепторы в мозге, что приводит к временному снижению их функционирования аналогично (но гораздо более безвредному) действию антихолинергиков - атропина, скополамина, циклизина (Marezine) и т.д. Известно, что холинергическая активность важна для запоминания, а многие ноотропы (Умные наркотики - "Smart Drugs") усиливают холинергическую функцию. Сигма-активность может на время понизить эффективность в некоторых холинергических рецепторах, что приводит к нарушению памяти и мыслительного процесса. Некоторые люди фактически отмечали, что DXM создает ощущение временной тупости (Тупые наркотики, а?), хотя это происходит не со всеми.

Многие биогенные аминовые системы, видимо, играют управляющую роль, и многие исследователи считают, что эти управляющие системы работают как "пусковые кнопки". Например, одна из теорий LSD говорит, что он изменяет "коэффициент усиления" распознающих нейросетей (вероятно, уменьшая торможение, хотя и иными путями, чем постулировано для диссоциативов). Как следствие, случайный шум (необходимый для работы любой нейросети) становится гораздо сильнее входящей сенсорной информации. Сенсорное распознавание становится все менее и менее точным - следовательно - галлюцинации.

Эффекты LSD почти наверняка более сложны, чем описано, но идея "пусковых кнопок" может быть справедливой и в этом случае. Если это так, то холинергические системы могут быть "пусковыми кнопками" для когнитивных сетей в той же мере, какими 5HT2A/5HT2C-системы являются для сенсорных нейросетей распознавания. Бред может быть просто когнитивным эквивалентом галлюцинаций. Или другими словами, разница между ощущением себя "похожим на цветок" и мыслями "Я и ЕСТЬ цветок" может быть ответом на вопрос какая нейросеть поражена.

Проблемы с памятью в некотором роде происходят из-за NMDA-блокады, хотя некоторые потребители кетамина отмечали, что DXM сильнее влияет на память, чем кетамин. Возможно, что вдобавок к наведению бредовых мыслей, ухудшение холинергических функций может быть виновно в проблемах с памятью. Это, разумеется, согласуется с эффектом галлюциногенных (delusional) антихолинергиков [как, например, тарен].

Между прочим, антихолинергики тоже воздействуют на ацетилхолиновые рецепторы, которые управляют работой сердца и дыханием (эти рецепторы, видимо, не управляются посредством сигма-активности). Рекреационное использование антихолинергиков может быть чрезвычайно опасным, приводя к коллапсу дыхания и сердечной недостаточности.