Методология серийного фармакологического тестирования

Контрольное исследование осуществляется, как правило, лишь по прошествии достаточного времени после назначения того или иного антиаритмика (не менее 5 периодов полураспада данного препарата). Контрольное исследование позволяет точнее оценить эффективность последовательного фармакологического вмешательства путем сравнения получаемых результатов с данными первоначального исследования. Более того, антиаритмические агенты могут иметь проаритмогенный эффект или способствовать индукции аритмии у данного больного [36, 39, 40]. Во время контрольного исследования необходимо зарегистрировать воспроизводимость индуцируемой желудочковой тахикардии. Частоту и форму всех вызванных приступов тахикардии следует сопоставить с клинической формой аритмии у данного пациента, если это возможно. В протоколе должны быть также зафиксированы место стимуляции и ее интенсивность.

Вслед за контрольным исследованием проводят последовательное тестирование с антиаритмическими препаратами. Способы тестирования в разных электрофизиологических лабораториях различны. Препарат (обычно прокаинамид) могут вводить внутривенно, проводя повторную программную стимуляцию после достижения терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови. Возможно и пероральное назначение препарата в течение 48—72 ч вплоть до достижения его стабильного уровня в крови, после чего осуществляется программная стимуляция. Сывороточный уровень препарата определяют во время стимуляции или сразу после нее, чтобы зарегистрировать его терапевтическую концентрацию и убедиться, что данный препарат «имеет все шансы на успех». Таким путем проводят последовательное тестирование с различными препаратами (или комбинацией препаратов) для определения оптимальной схемы антиаритмической терапии и выбора агентов, способных предотвращать индукцию тахикардии.

Как отмечалось выше, определение эффективности препарата (или положительной реакции на него) различается в разных лабораториях. При электрофармакологическом тестировании у больных с желудочковой аритмией часто используются недостаточно четкие критерии оценки эффективности антиаритмических препаратов. Пытаясь прояснить эту проблему, Swerdlow и соавт, проана лизировали отдаленные результаты медикаментозного лечения 225 больных с индуцируемой стабильной желудочковой тахикардией или фибрилляцией [41]. Частота рецидива аритмии на фоне терапии определялась как функция числа вызванных желудочковых возбуждений во время первоначального фармакологического тестирования. Авторы отметили, что уменьшение длительности тахикардии до 11—20 возбуждений является наилучшим прогностическим показателем клинической эффективности препарата в отношении предупреждения рецидива. В нашей клинике в качестве критерия эффективности препарата при последовательном тестировании с антиаритмиками у больных со стабильной желудочковой тахикардией, индуцируемой во время контрольного исследования, используется уменьшение длительности тахикардии до 10 возбуждений. У больных, у которых во время контрольного исследования возникает только нестойкая тахикардия, критерии оценки антиаритмиков менее определенные. При фармакологическом тестировании стимуляция производится в том же месте, где тахикардию удалось вызвать во время контрольного исследования. Некоторые авторы полагают, что необходимость повышения интенсивности стимуляции для индукции тахикардии при лекарственной терапии свидетельствует об эффективности препарата [42, 43]. В нашей клинике результат фармакотестирования считается положительным, если препарат эффективен на всех уровнях, предусматриваемых нашей схемой стимуляции.

Процесс последовательного фармакотестирования может быть дорогостоящим и занимает немало времени. Некоторые авторы считают, что по реакции на внутривенное введение прокаинамида во время первоначального электрофизиологического исследования можно спрогнозировать результаты тестирования с другими стандартными антиаритмиками [44, 45]. Изучая этот вопрос в своем ретроспективном исследовании, Waxman и соавт, пришли к следующему выводу: если внутривенное введение прокаинамида не предотвращает индукции желудочковой тахикардии, дальнейшее тестирование с обычными антиаритмиками не является необходимым и следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства или применения экспериментальных препаратов, таких как амиодарон. Чтобы оценить целесообразность определения реакции на внутривенное введение прокаинамида в качестве «скрининг-теста», мы провели проспективное исследование эффективности фармакотерапии у 23 больных с индуцируемой стабильной желудочковой тахикардией. Во время контрольного исследования стимуляция по описанной выше схеме воспроизводимо вы-вывала стабильную желудочковую тахикардию у всех больных. Затем в течение 30 мин внутривенно вводили прокаинамид (10— 15мг на 1 кг массы тела) и повторяли стимуляцию. После этого прокаинамид или хинидин назначали (перорально) в произвольном порядке. Все больные в разное время получали перорально оба препарата; при этом программная стимуляция производилась с целью оценки терапевтической эффективности препарата. Положительный эффект препарата определялся как невозможность индукции желудочковой тахикардии длительностью более 10 возбуждений.

Таблица 10.6. Концентрация прокаинамида и хинидина в сыворотке крови (мкг/мл)

Препарат, способ введения	Положительная реакция	Число больных	Отрицательная реакция	Число больных	Достоверность
Прокаинамид, в/в	10,1 ±2,2		11,7±2,1		СНР
Прокаинамид, per os	12,44:3,4		11,8±3,8		СНР
Хинидин, per os	5,4 ±0,6		5,4 ±1,0		СНР

СНР — статистически недостоверное различие.

Результаты желудочковой стимуляции и соответствующие уровни препаратов в крови представлены в табл. 10.6. У 7 из 23 больных (30 %) отмечена положительная реакция на внутривенное введение прокаинамида, у 12 (52 %)—положительная реакция на хинидин (перорально) и у 7 (30 %) — положительная реакция на перорально введенный прокаинамид. Значительных различий в сывороточных концентрациях препаратов у больных с положительной и отрицательной реакциями не наблюдалось. Частота положительной реакции на внутривенно и перорально введенный прокаинамид вполне сопоставима с данными других авторов [46—49], но частота положительного ответа на перорально введенный хинидин выше, чем в других работах [50—52]. Мы подозреваем, что последнее отчасти обусловлено существенно высоким сывороточным уровнем препарата, который был достигнут в этом исследовании. Здесь можно провести аналогию с большей эффективностью высоких доз прокаинамида, используемых для предупреждения желудочковой тахикардии, по сравнению с обычными дозами [49].

Степень согласованности ответов на введение данных препаратов показана на рис. 10.3 У 7 из 23 больных (26 %) наблюдаются различия в реакциях на внутривенное и пероральное введение прокаинамида. У 11 из 23 больных (48 %) отмечается расхождение в ответах на пероральный хинидин и внутривенный прокаинамид. Наконец, у 5 из 23 больных (22 %) наблюдается несоответствие реакций на пероральный хинидин и пероральный прокаинамид. Приведенные данные показывают, что острое тестирование с использованием внутривенного введения антиаритмиков у больных с желудочковой тахикардией может привести к неправильному прогнозу в отношении эффективности перорального назначения препаратов. Различия в эффективности антиаритмиков при их внутривенном и пероральном назначении могут быть обусловлены присутствием активных метаболитов, накапливающихся при пероральном введении, а также изменениями концентрации препарата в миокарде при долговременном пероральном введении [53—55]. Учитывая довольно высокую степень расхождений ответов на различные антиаритмики, а также возможную токсичность экспериментальных препаратов (таких как амиодарон), мы по-прежнему проводим последовательное тестирование с обычными антиаритмиками независимо от реакции пациента на внутривенное введение прокаинамида.

Рис. 10.3. Влияние внутривенного (в/в) и перорального (п/о) введения прокаинамида (ПА), а также перорального введения хинидина (X) на индукцию желудочковой тахикардии (ЖТ) у 23 больных. А — сравнение эффектов внутривенного и перорального назначения ПА. Б — сравнение эффектов внутривенного ПА и перорального X. В — сравнение эффектов перорального ПА и перорального X. Знаком плюс обозначен положительный ответ на препарат (вызываемая ЖТ менее 10 сокращений), а знаком минус — отрицательный ответ (вызываемая ЖТ более 10 сокращений).