Нарушение промежуточного обмена липидов

Расстройства промежуточного обмена липидов нельзя рассматривать в отрыве от нарушений промежуточного обмена углеводов, глюкогенных аминокислот (лейцина и др.) и нуклеотидов в силу тесной интеграции этих обменов веществ. Центральное положение в этой интеграции занимает ацетилкоэнзим А (АКоА), образующийся при окислении жирных кислот, углеводов и некоторых аминокислот. В процессе дальнейшего метаболизма АКоА образуются, во-первых, цитрат и далее через цикл трикарбоновых кислот – макроэрги (АТФ, АДФ, КРФ), во-вторых, малонил–КоА и далее – жирные кислоты, в–третьих, ацетил–КоА, ацето–ацетил-КоА и далее - либо кетоновые тела, либо холестерин.

При расстройствах в организме процессов полного окисления жирных кислот, происходящих в митохондриях (главным образом, в печени) происходит образование и накопление промежуточных продуктов липидного обмена – кетоновых тел: ацетоуксусной кислоты, бетаоксимасляной кислоты и ацетона. При дефиците кислорода кетоновые тела, вышедшие из печени не могут окисляться в митохондриях через АКоА в цикле Кребса в других органах (легких, почках, мышцах и др.). Важно отметить, что из общего количества кислорода (250 мл/мин), поступающего в организм, для окисления жирных кислот расходуются 120 мл, а для окисления кетоновых тел – 15 мл. Часть кетоновых тел может ресинтезироваться в высшие жирные кислоты при участии НАДФ-Н₂ вне митохондрий.

Расстройства промежуточного обмена липидов у больных всегда сопровождается, хотя и в разной степени, развитием гиперкетонемии и гиперкетонурии. Если в норме содержание кетоновых тел в крови не превышает 2–4 мг %, а в моче отсутствует, то при нарушениях промежуточного обмена липидов в крови они возрастают до 60–180 мг % и более, а в моче – до 40 мг % и более.

Повышение количества кетоновых тел в биосредах организма определяется следующими моментами:

- избыточным поступлением в организм кетогенной пищи (животных жиров) и ряда кетогенных аминокислот (фенилаланина, лейцина, изолейцина, тирозина);

- усилением разрушения кетогенных аминокислот при стрессе, избытке глюкокортикоидов;

- повышением активности деацетилазы в печени, сопровождающимся увеличением образования как АКоА, так и ацетоуксусной кислоты;

- снижением окисления АКоА в цикле Кребса (гипоксия, интоксикация);

- уменьшением ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты (дефицит энергии, гликогена, ферментопатии);

- дефицитом углеводов (гликогена, глюкозы и др.) в тканях организма, особенно, в печени (голодание, длительная токсикоинфекция, отравления аммиаком, ацетоном, алкоголем, химическими ядами, тяжелые операции и постоперационные периоды, истощающие физические нагрузки, активизация симпатической нервной системы и симпатоадреналовой системы, длительный стресс, недостаток инсулина и избыток глюкогона);

- недостатком липотропных веществ (липокаина, метионина и др.), аланина, щавелевоуксусной, яблочной, янтарной кислот и т.д.

Важно отметить, что все вышеперечисленные факторы, в конечном итоге, усиливают кетоз, так как они ограничивают метаболическую доступность и углеводов, и кетокислот в цикле Кребса.

Избыточное накопление липидов в тканях,

Не относящихся к жировой

Возникает в результате развития в различных тканях и органах липидной (жировой) инфильтрации и дистрофии.

Липидная инфильтрация – это поступление и накопление липидов в различных тканях и органах, не относящиеся к жировым. Развивается вследствие постоянной элиминации разнообразных липидов из крови, особенно, на фоне, во-первых, торможения их расщепления путем окисления, во-вторых, снижения выведения из тканей липидов как ранее поступивших из крови, так и ресинтезированных вновь в этих тканях.

Липидная дистрофия или липидозы – различные по интенсивности и характеру нарушения обмена липидов в клетках организма, возникающие на фоне липидной инфильтрации и характеризующиеся расстройствами структуры и функций клеток, в том числе ее белкового компонента вплоть до образования аномальных видов липидов и их комплексных соединений.

В этиологии избыточного накопления липидов в тканях, не относящихся к жировой, важное значение имеют, во-первых, избыток поступающих с пищей липидов, а также углеводов, превышающих энергетические траты организма, во-вторых, недостаток в организме метионина, липокаина и др. ФАВ, в-третьих, интенсивные и длительно действующие стрессоры, вызывающие состояние хронического дистресса, в-четвертых, тяжелые как острые, так, особенно, хронические инфекционно-токсические факторы, в-пятых, различные виды интенсивной гипоксии, в-шестых, действие разных патогенных факторов, вызывающих как переохлаждение, так и перегревание организма и др.

Ведущими патогенетическими факторами, ответственными за избыточное накопление липидов в различных тканях считаются, во-первых, подавление процессов окислительного фосфорилирования, особенно в митохондриях, во-вторых, угнетение окислительных, гидролитических ферментов, в том числе липопротеидлипазы, в-третьих, усиление мобилизации липидов из жировых депо (жировой клетчатки кожи, органов брюшной полости и др.) в результате активизации симпатической нервной системы, симпато-адреналовой системы, продукции и действия СТГ, АКТГ, ТТГ, тиреоидных гормонов и др., в-четвертых, увеличение образования ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и уменьшение ЛПВП и др.

Жировая дистрофия бывает обратимой и необратимой. Наиболее часто жировая дистрофия развивается в печени, реже – в скелетных мышцах, сердце, почках, мозгу, селезенке и др. органах, особенно после их денервации, при гипо- и авитаминозе витаминов E, А, D, К, С, В₁, В₂, В₆, В₁₂, при расстройствах энергетического обмена (дефиците АТФ, АДФ, КРФ), при гипоксии, при действии различных тканевых ядов (флороформа, четыреххлористого углерода и др.) и т.д.

Особое место в развитии избыточного накопления в тканях липидов, не выполняющих, в отличие от ТГ, резервно-энергетических функций, занимают тезаурисмозы, обусловленные, главным образом, наследственными, преимущественно аутосомно-рецессивнными расстройствами лизосомальных ферментов. К тезаурисмозам относятся большое количество болезней накопления сфинголипидов (гаглиозидозы, церамидозы, гликозилцерамидоз, галактозилцермидоз, лактозилцерамидоз, сфингомиелиноз и др.).

Нарушения липидного обмена, проявляющиеся разнообразными формами ГЛП, приводят у большинства людей старше 40 лет к развитию атеросклероза.

Атеросклероз

Данное заболевание является важнейшей проблемой ХХ и начала ХХI веков, так как лежит в основе ведущих клинических форм ишемической болезней сердца (ИБС), ишемической болезни мозга, ишемических заболеваний почек, конечностей, кишечника и наиболее частой причиной инвалидизации и гибели людей зрелого и пожилого возраста, особенно промышленно развитых стран мира (северной и центральной Европы, России, Канады и в меньшей степени США, средиземноморья, Латинской Америки и Японии).

Согласно современным представлениям атеросклероз

- является хроническим прогрессирующим заболеванием;

- характеризуется системным поражением крупных и средних (эластических и мышечно-эластичеких) артерий;

- возникает в результате отложения в их внутренней стенке (интиме и внутренней трети медии) ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, белков, хиломикронов, холестерина, кальция и его солей, клеток крови (особенно, макрофагов и тромбоцитов);

- отличается реактивным разрастанием соединительной ткани (главным образом, фибробластов) с последующим уплотнением сосудистой стенки (образованием сначала атеросклеротических пятен – жировых полосок, а затем атероматозных фиброзно-липидных бляшек);

- характеризуется развитием осложнений в виде изъязвлений бляшек, их кальциноза, а также возникновением тромбоза и тромбоэмболии,

- приводит к сужению вовлеченных в патологических процесс артериальных сосудов;

- сопровождаются нарушением функций артериальных сосудов (в виде извращенных реакций гладкомышечных их элементов на вазоактивные медиаторы и ФАВ, усилением вазоконстрикции и нарушением трофики этих сосудов).

Термин «атеросклероз», предложенный в 1904 г. Ф. Маршаном, происходит от греческих слов атеро – «кашица» и склеро – «твердый».

На роль липидных отложений в стенках артериальных сосудов, помимо Ф. Маршана, указывали многие отечественные и зарубежные ученые (С.С. Халатов 1912; Н.Н. Аничков, С.С. Халатов 1912; Н.Н. Аничков, 1915-1935; А.Н. Климов, 1964–1984; И. Адами, Л. Ашофф, 1966; и др.). В дальнейшем было показано, что отложение липидов, белков, красителей происходит, главным образом, в местах искривления и разветвления артериальных сосудов и наибольшего АД (аорта, сонные артерии, коронарные артерии, бифуркация брюшной аорты и т.д.).

В патогенезе изменений артериальных стенок при атеросклерозе важную роль играют:

- увеличение в крови свободного и этерифицированного Х, НЭЖК, липопротеидов (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), богатых эгзогенными и, особенно эндогенными ТГ и холестерином, и бедных белками и фосфолипидами;

- дислипопротеидемия, проявляющаяся преобладанием в крови атерогенных ЛП (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП) над антиатерогенными ЛП (ЛПВП) и сопровождающаяся повышением коэффициента атерогенности, особенно наблюдаемого при снижении в крови ЛПВП, фосфолипидов и увеличении ЛПНП;

- аутоиммунные процессы (во-первых, появление и увеличение в крови АТ против ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП, обусловленных, главным образом, из-за недостаточности Т-супрессорной системы; во-вторых, образование аутоиммунных комплексов ЛП + АТ, обладающих выраженным атерогенным действием);

- деполимеризация мукополисахаридов основного вещества соединительной ткани сосудистых стенок артерий, сопровождающаяся повышением их проницаемости;

- инфильтрация сосудистых стенок артерий эндогенным холестерином, НЭЖК, атерогенными ЛП, ХМ, альбуминами, глобулинами, кальцием, фосфорно-кальциевыми солями, осуществляемыми как через межэндотелиальные щели, так и путем пиноцитоза;

- повреждение эндотелиальных клеток интимы и внутреннего слоя медии стенок артерий под влиянием токсических (химических и микроорганизменных) и механических (стойкая артериальная гипертензия) факторов, аутоиммунных комплексов и др.;

- активизация миграции в субэндотелиальный слой стенки артерий различных клеток крови, во-первых, моноцитов, избыточное фагоцитирование ими ЛП с образованием пенистых клеток и повышением их пролиферации с последующей гибелью и фиброзированием; во-вторых, тромбоцитов, выделяющих, особенно при их повреждении, факторы роста;

- усиление миграции из медии артериальных сосудов гладкомышечных клеток, их пролиферации и поглощения ими ЛП, а также последующего их фагоцитоза моноцитами и дополнительного увеличения числа пенистых клеток;

- активизация образования эндотелиоцитами, тромбоцитами, моноцитами разных цитокинов (эндотелина, тромбопластина, тромбина, тромбоцитарного фактора роста гладкомышечных клеток, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста a, ИЛ-1, ФНО_a, макрофагального колониестимулирующего фактора, моноцитарного хемотаксического белка и т.д.);

- повышение активности свертывающей системы крови и снижение антикоагуляционной и фибринолитической систем крови, приводящих к ускорению развития процесса тромбообразования на стенках артериальных сосудов, особенно, в местах изъязвления атероматозных бляшек, последующим образованием тромбоэмболий;

Ведущими патогенетическими факторами развития атеросклероза являются: 1) выраженная гиперлипопротеидемия, вызванная атерогенными ЛП (ЛПНП, ЛППП, ЛПНОНП), в составе которых холестерин и ТГ проникают в сосудистую стенку артерий; 2) снижение, отсутствие изменения или незначительное повышение содержания в крови антиатерогенных ЛП (ЛПВП) и ФЛ.

Известно, что факторами, ответственными за повышение уровня антиатерогенных ЛПВП и снижение содержания атерогенных ЛП являются: принадлежность организма к женскому полу, эстрогены, физическая активность и в целом здоровый образ жизни, никотиновая кислота, умеренное (30–50 г/сутки) употребление алкогольных продуктов и др.

Факторами, ответственными за понижение уровня ЛПВП и увеличение содержания атерогенных ЛП являются: принадлежность к мужскому полу, тестостерон, прогестерон, гиподинамия, курение, хроническая интоксикация, нарушение здорового образа жизни, злоупотребление углеводной и липидной, особенно, рафинированной, пищей (сахаром, конфетами, пирожными, тортами, сметаной, сливочным маслом и др.), сахарный диабет, дефицит растительных продуктов и др.

Доказано отрицательное корреляция между уровнем ЛПВП в крови и выраженностью развития атеросклероза и распространенностью ишемической болезни различных органов (сердца, мозга, почек и др.).

Это объясняется тем, что ЛПВП участвуют в удалении холестерина из ткани (в том числе, из стенок артериальных сосудов) и конкурируют с атерогенными ЛП за захват клетками организма.

Выявлены также видовые особенности в развитии атеросклероза. У человека спонтанно довольно часто (особенно у мужчин в возрасте старше 45 лет), развивается атеросклероз.

Спонтанно развивается и его легко вызвать экспериментально у кроликов, морских свинок, свиней, обезьян, кур, голубей. В то время как у ряда видов животных (крыс, мышей, лошадей, собак, кошек, сусликов) довольно трудно, а порой невозможно вызвать экспериментальный атеросклероз. Интересно отметить, что у человека и первой группой видов животных атерогенные ЛП (ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП) превалируют над ЛПВП, а у второй группы экспериментальных животных – наоборот.

Факторы риска атеросклероза

К ним относятся свыше 240 различных факторов, способствующих возникновению и развитию атеросклероза и основным его клиническим формам. Показано, что устранение того или иного фактора риска или ослабление его воздействия на организм может предупредить, но чаще ослабить формирование и прогрессирование атеросклероза и различных его проявлений.

К основным факторам риска атеросклероза относятся:

- дислипопротеинемии (как наследственные, так и приобретенные в процессе онтогенеза, особенно в возрасте более 40–50 лет), проявляющиеся, главным образом, повышением атерогенных ЛП и снижением антиатерогенных ЛП. Они возникают и нарастают под влиянием многих других факторов риска: гипертензий, курение, сахарного диабета, стресса, ожирение, углеводная пища, гиподинамия, противозачаточных средств, дефицита пищевой клетчатки и т.д;

- артериальные гипертензии (имеющие место у каждого пятого жителя старше 40 лет);

- хроническая интоксикация (загазованность внешней среды, избыток промышленных и микроорганизменных токсинов, продуктов курения, особенно сигарет, приводящих к снижению в крови ЛПВП, увеличению ЛПНП артериальной гипертензии, спазма коронарных, мозговых и др. сосудов, повреждений эндотелия сосудов (токсинами, карб- и карбоксигемоглобина, гипоксии и т.д.), метаболических нарушений в стенках сосудов и в крови, в том числе активизации свертывающей системы крови и ослабление антисвертывающей и фибринолитической систем крови);

- сахарный диабет (инсулинзависимый, ИСЗД и инсулиннезависимый, ИНСД), наличие которого резко (в 2 и более раз ускоряет возникновение и развитие атеросклероза аорты, коронарных, мозговых и др. артерий не только у мужчин, но и у женщин как в возрасте старше 40 лет, так и в более раннем возрасте. Клинически проявляется полимикроангиопатиями, дис- и гиперлипопротеидемией, гипергликемией и глюкозурией, ожирением печени как на фоне общего похудания (при ИЗСХ), так и фоне общего ожирения (при ИНСХ);

- принадлежность к мужскому полу (до 65–70 лет), так как в более старшем возрасте различия в развитии атеросклероза у мужчин и женщин не выявляются;

- особенности диеты, главным образом, высококалорийная, богатая холестерином и насыщенными жирными кислотами животная пища, особенно на фоне недостатка полиеновых кислот, растительных жиров, клетчатки, метионина, селена, ванадия, хрома, цинка, кобальта, витаминов С, Е, А, РР, фолацина, В₆, В₁₂, и избытка углеводов (переедание сладкого), поваренной соли, кадмия, свинца, витамина D;

- гиперурикемия;

- низкая жесткость воды (ответственная за активизацию в организме механизмов, задерживающих ионы кальция и натрия);

- гиподинамия (малоподвижный образ жизни, сниженная физическая активность), одновременно способствующая развитию тучности людей в более молодом возрасте до 40–50 лет);

- гипотиреоз, приводящий к существенному снижению и качественному нарушению обмена веществ;

- недостаточность печени, особенно ее стеатоз;

- хронический психо-эмоциональный стресс, сопровождающийся чувством тревоги, беспокойства, переживания, нетерпимости, неудовлетворенности, т.е. имеющие отрицательное биологическое значение;

- индивидуальные генетические и приобретенные особенности личности и т.д.