АГ — вещество экзо- или эндогенного происхождения, вызывающее иммунные реакции (гуморальный и клеточный иммунный ответ, аллергические реакции, формирование иммунногенной памяти).
Учитывая способность антигенов вызывать толерантность, иммунный или аллергический ответ их называют, соответственно, толерогенами, иммуногенами или аллергенами соответственно.
Различный результат взаимодействия АГ и организма (иммунитет, аллергия, толерантность, состояния иммунной аутоагрессии) зависит от ряда факторов: от свойств самого АГ, условий его взаимодействия с иммунной системой, состояния реактивности организма и других (рис. 17-2).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-2» Ы
Рис. 17-2. Потенциальные эффекты антигена в организме.
Антигенная детерминанта
Образование АТ и сенсибилизацию лимфоцитов вызывает не вся молекула АГ, а только особая его часть — антигенная детерминанта, или эпитоп. У большинства белковых АГ такую детерминанту образует последовательность из 4–8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных антигенов — 3–6 гексозных остатков. Число же детерминант у одного АГ может быть различным. Так, у яичного альбумина их не менее 5, у дифтерийного токсина — минимум 80, у тиреоглобулина — более 40.
Виды антигенов
В соответствии со структурой и происхождением АГ подразделяют на несколько видов.
В зависимости от структуры различают белковые и небелковые АГ:
Ú белки и сложные белоксодержащие вещества (гликопротеины, нуклеопротеины, ЛП) могут иметь несколько различных антигенных детерминант, что индуцирует мощный иммунный ответ;
Ú небелковые вещества,вызывающие иммунные реакции,называют гаптенами. К ним относят многие моно-, олиго- и полисахариды, липиды, гликолипиды, искусственные полимеры, неорганические вещества (соединения йода, брома, висмута), некоторые ЛС. Сами по себе гаптены неиммуногенны. Однако после их присоединения (как правило, ковалентного) к носителю — молекуле белка или белковым лигандам клеточных мембран они приобретают способность вызывать иммунный ответ. Молекула гаптена обычно содержит лишь одну антигенную детерминанту.
В зависимости от происхождения выделяют экзогенные и эндогенные АГ:
Ú экзогенные АГ подразделяют на инфекционные и неинфекционные:
Ú к инфекционным и паразитарным АГ относят АГ вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно- и многоклеточных паразитов;
Ú к неинфекционным— чужеродные белки; белоксодержащие соединения; АГ и гаптены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда ЛС);
Ú эндогенные АГ (аутоантигены) появляются при повреждении белков и белоксодержащих молекул собственных клеток, неклеточных структур и жидкостей организма, при конъюгации с ними гаптенов; в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков; при аномалиях в иммунной системе. Другими словами, во всех случаях когда АГ распознается как чужеродный.
Иммунитет
В иммунологии термин «иммунитет» применяют для обозначения:
Ú состояний невосприимчивости организма к воздействию носителя чужеродной генетической или антигенной информации (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки чужеродного трансплантата, опухолей и др.);
Ú реакций системы ИБН против чужеродных антигенных структур;
Ú физиологической формы иммуногенной реактивности организма— иммунитета, наблюдающейся при контакте клеток иммунной системы с генетически или антигенно чужеродной структурой. В результате эта структура подвергается деструкции и, как правило, элиминируется из организма.
Иммунная система
Иммунная система — комплекс органов и тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки и обеспечивающая антигенную индивидуальность и однородность организма путем обнаружения и, как правило, деструкции и элиминации из него чужеродного АГ.
Иммунная система состоит из центральных и периферических органов.
К центральным (первичным) органам относят костный мозг и вилочковую железу. В них происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы.
К периферическим (вторичным) органам относят селезенку, лимфатические узлы, миндалины, лимфоидные элементы ряда слизистых оболочек. В этих органах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов. Как правило, зрелые лимфоциты впервые контактируют с АГ именно в периферических лимфоидных органах.
Заселение периферических органов иммунной системы T- и B-лимфоцитами, поступающими из центральных органов иммунной системы, происходит не хаотически. Каждая популяция лимфоцитов мигрирует из кровеносных сосудов в определенные лимфоидные органы и даже в различные их регионы. Так, B-лимфоциты преобладают в селезенке (в ее красной пульпе, а также по периферии белой) и пейеровой бляшке кишечника (в центрах фолликулов), а T-лимфоциты — в лимфатических узлах (в глубоких слоях их коркового вещества и в перифолликулярном пространстве).
В организме здорового человека в процессе лимфопоэза образуется более 109 разновидностей однородных клонов лимфоцитов. При этом каждый клон экспрессирует только один вид специфического антигенсвязывающего рецептора. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них навсегда. Они постоянно циркулируют с кровью и лимфой как между различными лимфоидными органами, так и во всех других органах и тканях организма. Такие лимфоциты получили название рециркулирующих. Биологический смысл рециркуляции T- и B-лимфоцитов заключается, во-первых, в осуществлении постоянного надзора за антигенными структурами организма, а во-вторых — в реализации межклеточных взаимодействий (кооперации) лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов, что необходимо для оптимального развития и регуляции иммунных реакций.
Иммунокомпетентные клетки
К иммунокомпетентным клеткам относят T- и B-лимфоциты, а также NK-клетки и антигенпредставляющие клетки (рис. 17-3).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-3» Ы
Рис. 17-3. Организация и функции системы иммунокомпетентных клеток. СКК — стволовая кроветворная клетка, МБ —миелобласт, М —миелоцит, ЛСК — лимфопоэтическая клетка, ПТ — пре-T-лимфоцит, Тл — T-лимфоцит, Вл — B-лимфоцит, ПК — плазматическая клетка, Мф — макрофаг, Тлб — T-лимфоцит в состоянии бласттранcформации, Тл-h — T-лимфоцит-хелпер, Тл-s — T-лимфоцит-супрессор, Тл-k — T-лимфоцит-киллер, АРЗТ — аллергическая реакция замедленного типа, АРНТ — аллергическая реакция немедленного типа.
B-лимфоциты
Субсистема B-лимфоцитов образована различными их клонами. Название субсистемы отражает то обстоятельство, что лимфоциты, представляющие ее, формируются у птиц в сумке (bursa) Фабрициуса (впервые B-лимфоциты были выявлены в лимфоидных органах птиц). У человека подобной сумки нет. B-лимфоциты созревают в костном мозге, а также, возможно, в пейеровых бляшках, миндалинах, определенных зонах селезенки и лимфоузлов. B-лимфоциты берут начало от стволовых кроветворных клеток костного мозга. B-лимфоциты обеспечивают реализацию эффекторного звена гуморального иммунного ответа.
В мембране B-лимфоцита есть рецептор для антигенов: мономер IgM. Из красного костного мозга B-лимфоциты мигрируют в тимус-независимые зоны лимфоидных органов. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов не превышает 10 сут, если они не активируются АГ. Зрелые В-лимфоциты (плазматические клетки) вырабатывают Ig всех известных классов. Для идентификации B-клеток выявляют их основные маркеры: CD19, CD20 и CD22.
В процессе формирования B-клеток выделяют антигеннезависимую и антигензависимую стадии.
Антигеннезависимая стадия созревания B-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-B-лимфоцитов и не определяется контактом с АГ. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако на цитолемме пре-B-клеток еще нет поверхностных рецепторов — Ig. Компоненты их находятся еще в цитоплазме.
Образование B-лимфоцитов из пре-B-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с АГ. Только на этом этапе B-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые B-клетки накапливаются в основном в селезенке, а более зрелые — в лимфатических узлах.
Антигензависимая стадия развития B-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с АГ (в т.ч. — аллергеном). В результате происходит активация B-лимфоцитов, протекающая в 2 этапа: пролиферации и дифференцировки.
Пролиферация B-лимфоцитов обеспечивает 2 важных процесса:
Ú увеличение числа клеток, дифференцирующихся в плазматические клетки, продуцирующие АТ (Ig). Каждая плазматическая клетка способна секретировать несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации B-клетки осуществляются не только под влиянием АГ, но и при обязательном участии T-лимфоцитов-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов: факторов роста и дифференцировки;
Ú образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны B-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об АГ. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым АГ. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-клеток-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным АГ, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.
T-лимфоциты
Субсистема T-лимфоцитов представлена различными их клонами. Т-лимфоциты реализуют клеточное звено иммунного ответа, а также участвуют в регуляции его гуморального звена.
Пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов происходит под контролем вилочковой железы. В связи с этим их обозначают как T-клетки, или тимусзависимые лимфоциты. T-лимфоциты, как и B-лимфоциты, развиваются из стволовых кроветворных клеток костного мозга. Отсюда в виде клеток-предшественниц T-лимфоциты попадают с кровью в тимус, где происходит их антигеннезависимое созревание, сопровождающееся экспрессией на цитолемме специфических (у каждого лимфоцита своего) рецепторов.
Т-клетки состоят из функциональных подтипов: CD4+ и CD8+.
CD4+ Т-клетки или Т-хелперы (TH) при их активации синтезируют и секретируют цитокины (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, γ-ИФН). В ходе иммунного ответа Т-хелперы взаимодействуют с молекулами MHC класса II.
Цитотоксические T-лимфоциты (TC) или CD8+ Т-клетки, уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при участии цитолитического белка — перфорина. CD8+ Т-клетки взаимодействуют с молекулой MHC I класса плазматической мембраны клетки-мишени.
T-супрессоры (TS) — представители CD8+ Т-клеток — регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность TH клеток; предотвращают развитие аутоагрессивных иммунных реакций и чрезмерного воспаления.
NK-клетки
NK-клетки (МНС-нерестригированные киллеры, естественные киллеры) составляют до 15% всех лимфоцитов крови. Они не имеют поверхностных детерминант, характерных для T- и B-лимфоцитов, а также не имеют рецептора Т-лимфоцитов. В типичных NK-клетках экспрессируются дифференцировочные АГ CD2, СD7, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента IgG). В плазматической мембране активированных NK-клеток появляется гликопротеин CD69. NK-клетки распознают и уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки. Механизм распознавания неясен. Существует представление о наличии поверхностноклеточных молекул, защищающих клетки организма от цитотоксического действия NK-клеток. Примером служит продукт гена HLA‑C. Распознавание рецептором NK-клетки этой молекулы тормозит цитотоксическую активность NK-клеток и таким образом защищает клетку, экспрессирующую HLA-C. Модификация продукта гена HLA-C вирусами или связанными с опухолью молекулами приводит к уничтожению ее NK-клеткой. NK-клетки, располагая рецептором IgG (CD16), способны также взаимодействовать с клетками, окруженными молекулами IgG, и уничтожать их (феномен АТ-зависимой цитотоксичности). Активированные NK-клетки выделяют g-ИФН, ИЛ1, GM-CSF. При активации (например, под влиянием ИЛ2) NK-клетки приобретают способность к пролиферации. Функция NK-клеток нарушена при синдромеШедьяка–Хигаси. Дефект NK-клеток — одна из ведущих причин хронических инфекций.
Цитолиз
В отличие от цитотоксических T-лимфоцитов, способность NK-клеток к цитолизу не связана с необходимостью распознавания молекул MHC на поверхности мишени. NK-клетки уничтожают клетку-мишень не путем фагоцитоза, а (после установления с ней прямого контакта) при помощи перфорина.
Гуморальная регуляция. Активность NK-клеток регулируется цитокинами. g-ИФН и ИЛ2 усиливают цитолитическую активность NK-клеток.
NK-клетки, наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, участвуют также и в АТ-зависимом клеточно-опосредованном цитолизе. Для этого NK-клетки экспрессируют на своей поверхности рецептор Fc-фрагмента IgG (CD16). Fc-фрагмент этих АТ взаимодействует с рецептором Fc-фрагмента, встроенным в плазматическую мембрану NK-клетки.
Антигенпредставляющие клетки (АПК или А-субсистема) (см. рис. 17-3) присутствуют преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезенке и тимусе.
К АПК относят макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезенки, клетки Лангерханса, М-клетки в лимфатических фолликулах ЖКТ, эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, перерабатывают и представляют АГ (эпитоп) на своей поверхности другим иммунокомпетентным клеткам, вырабатывают ИЛ1 и другие цитокины, секретируют ПГ E2 (PGE2), угнетающий иммунный ответ. Фагоцитарную и цитолитическую активность макрофагов усиливает g-ИФН.
Дендритные клетки (ДК) образуются в костном мозге и формируют популяцию долгоживущих клеток, которые запускают и модулируют иммунный ответ. В костном мозге их предшественники образуют субпопуляцию CD34+-клеток, которые способны дифференцироваться в клетки Лангерханса для эпителия и дендритные клетки для внутренней среды. Незрелые и неделящиеся предшественники ДК заселяют многие ткани и органы. Дифференцировку ДК поддерживают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов GM-CSF и ИЛ3. ДК имеют звездчатую форму и в состоянии покоя несут на поверхности относительно небольшое количество молекул МНС. В отличие от клеток Лангерханса, интерстициальные ДК способны стимулировать синтез IgВ лимфоцитами. Все ДК могут вначале поступать в тимус-зависимую зону периферических лимфоидных органов, где созревают в т.н. интердигитирующие клетки.
Взаимодействие клеток при иммунном ответе
Иммунный ответ возможен в результате активации клонов лимфоцитов и состоит из 2 фаз. В первой фазе АГ активирует те лимфоциты, которые его распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение АГ.
Гуморальный иммунный ответ
В гуморальном иммунном ответе эффекторными клетками являются В-лимфоциты. Регуляцию антителообразования осуществляют Т-хелперы и Т-супрессоры.
Вторгшийся в организм АГ поглощается макрофагом и подвергается процессингу — расщеплению на фрагменты. Фрагменты АГ выставляются на поверхности клетки вместе с молекулой MHC. Комплекс «АГ–молекула MHC II класса» предъявляется T-хелперу (рис. 17-4).
Рис. 17-4. Распознавание антигена рецептором T-лимфоцита.
При помощи рецептора Т-лимфоцита Т-клетка распознает АГ, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае ТH-клетки в процессе участвует ее молекула — CD4, которая свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый Т-клеткой АГ имеет 2 участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп) связывается с рецептором Т-лимфоцита. Подобный тип взаимодействия, но с участием молекулы CD8, характерен для процесса распознавания TC-лимфоцитом АГ, связанного с молекулой MHC I класса.
T-хелперы
T-хелпер распознает комплекс «АГ–молекула MHC II класса» на цитолемме антигенпредставляющей клетки (рис. 17-5). Для активации Т-хелпера специфическое узнавание Т-хелпером фрагмента АГ на поверхности антигенпредставляющей клетки оказывается недостаточным. Активацию Т-хелперов обеспечивает взаимодействие молекулы В7 (расположенной на антигенпредставляющей клетке) с молекулой CD28 на Т-хелпере. Узнавание Т-хелпером молекул на антигенпредставляющей клетке стимулирует секрецию ИЛ1 (рис. 17-5). Активированный ИЛ1 T-хелпер синтезирует ИЛ2 и рецепторы к ИЛ2, через которые агонист стимулирует пролиферацию Т-хелперов и цитотоксических T-лимфоцитов. Таким образом, после взаимодействия с антигенпредставляющей клеткой T-хелпер приобретает способность отвечать на действие ИЛ2 активацией пролиферации. Биологический смысл этого процесса состоит в накоплении такого количества Т-хелперов, которое обеспечит образование в лимфоидных органах необходимого числа плазматических клеток, способных вырабатывать АТ против данного АГ.
Ы ВЕРСТКА Вставить рисунок 11–06, файл «ПФ Рис 17 05 Взаимодействие клеток при иммунном ответе» Ы
Ы Верстка Рисунок 17-05 не вставлен по причине его большого веса (см. Гистология, 2 издание, Рис. 11-6) Ы
Рис. 17-5. Взаимодействие клеток при иммунном ответе.
Рецептор Т-хелпера распознает антигенную детерминанту (эпитоп) вместе с молекулой MHC II класса, выставленные на поверхности антигенпредставляющей клетки. В молекулярном взаимодействии участвует дифференцировочный АГ Т-хелпера CD4. В результате подобного взаимодействия антигенпредставляющая клетка секретирует ИЛ1, стимулирующий в Т-хелпере синтез и секрецию ИЛ2, а также синтез и встраивание в плазматическую мембрану того же Т-хелпера рецепторов ИЛ2. ИЛ2 стимулирует пролиферацию Т-хелперов и активирует цитотоксические T-лимфоциты. Отбор В-лимфоцитов производится при взаимодействии АГ с Fab-фрагментами IgM на поверхности этих клеток. Эпитоп этого АГ в комплексе с молекулой MHC II класса узнает рецептор Т-хелпера, после чего из T-лимфоцита секретируются цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие АТ против данного АГ. Рецептор цитотоксических T-лимфоцитов связывается с антигенной детерминантой в комплексе с молекулой MHC I класса на поверхности вирус-инфицированной или опухолевой клетки. В молекулярном взаимодействии участвует дифференцировочный АГ цитотоксического T-лимфоцита CD8. После связывания молекул взаимодействующих клеток цитотоксический T-лимфоцит убивает клетку-мишень.
B-лимфоциты
Активация B-лимфоцита (см. рис. 17-5) предполагает прямое взаимодействие АГ с Ig на поверхности B-клетки. В этом случае сам B-лимфоцит процессирует АГ и представляет его фрагмент в комплексе с молекулой MHC II на своей поверхности. Этот комплекс распознает T-хелпер, отобранный при помощи того же АГ. В активации В-клетки участвуют две пары молекул: с одной стороны, специфическое взаимодействие АГ с рецептором (IgM) на В-лимфоците, а с другой стороны — молекула CD40 В-клетки взаимодействует с молекулой CD40L на поверхности Т-хелпера, активирующего В-клетку. Узнавание рецептором T-хелпера комплекса «АГ–молекула MHC II класса» на B-лимфоците приводит к секреции Т-хелпером ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5 и g-ИФН. Под их действием B-клетка активируется и пролиферирует, образуя свой клон. Активированный B-лимфоцит дифференцируется в плазматическую клетку.
Плазматические клетки
Плазматическая клетка синтезирует Ig. ИЛ6, выделяемый активированными Т-хелперами, стимулирует их секрецию. Часть зрелых В-лимфоцитов после АГ-зависимой дифференцировки циркулирует в организме как клетки памяти.
Клеточный иммунный ответ
В клеточном иммунном ответе эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, активность которых регулируют Т-хелперы и Т-супрессоры.
Реакции клеточно-опосредованного цитолиза
Эффекторные клетки при помощи рецепторов распознают клетку-мишень и уничтожают ее. Клеточно-опосредованный цитолиз контролируют не только Т-лимфоциты, но и другие субпопуляции лимфоидных клеток, а в некоторых случаях — миелоидные клетки.
Цитотоксические T-лимфоциты
Предъявленный на поверхности клетки-мишени АГ в комплексе с молекулой MHC I класса связывается с рецептором цитотоксического T-лимфоцита (TC, см. рис. 17-5). В этом процессе участвует молекула CD8 клеточной мембраны TC. Секретируемый T-хелперами ИЛ2 стимулирует пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов.
Уничтожение клетки-мишени
Цитотоксический T-лимфоцит раcпознает клетку-мишень и прикрепляетcя к ней. Выделяемые T-киллером молекулы перфорина полимеризуютcя в мембране клетки-мишени под влиянием Ca2+. Сформированные в плазматической мембране клетки-мишени перфориновые поры пропуcкают воду и cоли, но не молекулы белка. Еcли полимеризация перфорина произойдет во внеклеточном проcтранcтве или в крови, где в избытке имеетcя кальций, то полимер не cможет проникнуть в мембрану и уничтожить клетку. Cпецифическое дейcтвие T-киллера проявляется только как результат тесного контакта между ним и клеткой-мишенью, который доcтигаетcя за cчет взаимодейcтвия АГ на поверхноcти жертвы c рецепторами T-киллера. Cам T-киллер защищен от цитотокcичеcкого дейcтвия перфорина.
Неспецифическая защита организма
Помимо иммунокомпетентных клеток, в реакциях обнаружения и устранения чужеродных молекулярных и клеточных структур участвуют также клеточные и гуморальные факторы (конституциональные факторы) системы неспецифической защиты организма (см. рис. 17-1). К ним относят фагоцитирующие клетки, факторы системы комплемента, кинины, ИФН, лизоцим, белки острой фазы и некоторые другие.
Факторы неспецифической резистентности подразделяют на физические, химические и иммунобиологические. Основа первых — анатомические барьеры (кожа и слизистые оболочки). Они служат первой линией защиты против возбудителей инфекций. Строение, свойства, секреторные вещества физических и химических барьеров не позволяют микробам попасть во внутреннюю среду организма, часто убивая либо ингибируя их рост (таблица 17-1).
Таблица 17-1. Некоторые конституциональные защитные барьеры
| Ткани или органы | Типы клеток | Механизмы элиминации микроорганизмов |
| Физические | ||
| Кожа | Эпидермис (также многослойный эпителий слизистых оболочек) | Механическая задержка, слущивание клеточных слоев |
| Слизистые оболочки | Каемчатый эпителий | Ингибирование адгезии микроорганизмов |
| Мерцательный эпителий | Мукоцилиарный транспорт | |
| Разные виды эпителия | Механическая задержка и смывание слюной, слезной жидкостью, секретами | |
| Секреторные | Выделение секрета, смывающего микробы | |
| Химические | ||
| Кожа | Потовые и сальные железы | Органические кислоты (закисление среды) |
| Слизистые оболочки | Париетальные клетки желудка | Соляная кислота (бактерицидное действие) |
| Секреторные клетки | Бактерицидные и бактериостатические вещества | |
| Полиморфноядерные лейкоциты | Лизоцим, свободные радикалы, лактоферрин | |
| Легкие | Альвеолоциты | Сурфактант |
| Альвеолярные макрофаги | Фагоцитоз | |
| Верхний отдел ЖКТ | Слюнные железы | Иоцианаты |
| Полиморфноядерные лейкоциты | Лизоцим, миелопероксидаза, лактоферрин, катионные белки | |
| Нижний отдел ЖКТ | Желчь | Желчные кислоты |
| Нормальная микрофлора | Токсичные низкомолекулярные жирные кислоты |
Механические барьеры
Кожа и слизистые оболочки эффективно защищают организм человека от патогенов. Необходимое условие проникновения многих возбудителей — микротравмы кожи и слизистых оболочек, либо укусы кровососущих насекомых.
Кожный покров снабжен многослойным эпителием. Эта «линия обороны» подкреплена секретами кожных желез и постоянным слущиванием отмерших слоев эпидермиса. Нарушение целостности эпидермиса (например, при травмах или ожогах) — серьезная предпосылка для микробных инвазий, особенно при контактах с инфицированными субстратами (почва, растительные остатки и т.д.). Следует помнить, что помимо барьерной роли кожа снабжена мощной системой иммунной защиты (лимфоциты, клетки системы мононуклеарных фагоцитов).
Слизистые оболочки могут иметь специальные анатомические структуры (например, реснички в мерцательном эпителии трахеи). Погруженные в слизь реснички формируют волны однонаправленных колебаний и перемещают слизь с заключенными в ней частицами вверх (к выходу их дыхательных путей) по поверхности эпителия (процесс мукоцилиарного транспорта).
Физико-химические факторы
Механические барьерные свойства кожи дополняются секретами кожных желез; последние проявляют прямую бактерицидную активность, либо снижают рН кожи до неблагоприятных значений за счет секреции кислот (уксусной, молочной и др.).
Слизистые оболочки
Слизистые оболочки имеют множество защитных факторов — от кислых значений рН желудка до секреции ферментов и АТ.
Слизистые оболочки покрыты слоем слизи — организованной гелеобразной гликопротеиновой структуры, задерживающей и фиксирующей различные объекты, в т.ч. микроорганизмы. Слизь гидрофильна; через нее могут диффундировать многие образующиеся в организме вещества, в т.ч. бактерицидные (например, лизоцим и пероксидазы).
В отделяемом слизистых оболочек содержится лизоцим — фермент, лизирующий клеточные стенки преимущественно грамположительных бактерий. Лизоцим присутствует и в других жидкостях организма (например, в слюне, слезной жидкости).
В нижних участках воздухоносных путей и дыхательном отделе легкого слизи нет, но поверхность эпителия покрыта слоем сурфактанта — поверхностно-активного вещества, способного фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии.
На поверхность эпителия ЖКТ и респираторного тракта постоянно выделяются молекулы секреторного IgА.
Иммунобиологическая защита
Если возбудитель преодолевает поверхностные физические и химические барьеры, он встречается с действием факторов неспецифической иммунобиологической защиты. Эти механизмы делят на гуморальные и клеточные.
Ключевую роль в неспецифической защите внутренней среды организма играют факторы системы комплемента и фагоцитирующие клетки. Их активность во многом дополняют различные БАВ (таблица 17-2).
Таблица 17-2. Основные гуморальные факторы неспецифической защиты организма
| Факторы | Источники | Эффекты |
| Ионы и низкомолекулярные соединения | ||
| Снижение рО2 в тканях; супероксидные кислородные продукты (ОН–, О2–, Н2О2) | Фагоциты, иногда бактерии | Снижение содержания О2 угнетает рост многих бактерий; супероксиды проявляют антимикробный эффект |
| Ионы галогенов (преимущественно Cl–) | Тканевые жидкости | Cl– взаимодействует с миелопероксидазой и Н2О2, проявляя антимикробное действие |
| Ионы Н+ | Фагоциты и другие клетки | В высоких концентрациях проявляют антимикробный эффект |
| Жирные кислоты | Метаболиты фагоцитов и других клеток | Проявляют антимикробный эффект при низких значениях рН |
| Фактор активации тромбоцитов | Фагоциты и другие клетки | Вызывает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, активирует макрофаги и ингибирует пролиферацию Т-клеток |
| Простые белковые молекулы | ||
| Лактоферрин | Полиморфноядерные лейкоциты | Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+ |
| Трансферрин | Печень | Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+ |
| Интерфероны | Клетки, инфицированные вирусами | Ингибируют размножение вирусов |
| ИЛ1 | Клетки макрофагально-моноцитарной системы | Вызывает развитие лихорадочной реакции и образование белков острой фазы воспаления, проявляющих антимикробный эффект; повышает адгезивность эндотелия |
| ИЛ6 | Фагоциты, эндотелиоциты | Стимулирует реакции острой фазы воспаления; фактор роста В-клеток |
| ИЛ8 | Активированные фагоциты и другие клетки | Хемоаттрактант для фагоцитов |
| ФНО | Макрофаги | Проявляет множественный цитотоксический эффект, также активирует различные клетки воспаления |
| Лизоцим | Фагоциты | Проявляет множественное антимикробное действие, гидролизуя муреин |
| Фибронектин | Макрофаги, фибробласты | Опсонизирует стафилококки |
| Сложные белковые системы | ||
| Система комплемента | Макрофаги, гепатоциты | Повышает проницаемость сосудов, вызывает спазм гладкой мускулатуры, проявляет бактерицидный эффект, действует как хемоаттрактант и опсонин |
| Свертывающая система крови | Печеночные кининогены, трансформированные специфическими протеазами (калликреинами) | Повышает проницаемость сосудов и вызывает их дилатацию, обусловливает проявление болевого синдрома |
| Фибринопептиды | Фибриноген | Проявляют свойства хемоаттрактанта и опсонина |
| Фактор Хагемана | Свертывающая система крови | Пусковой фактор для многих реакций, обусловливающих нарушение кровоснабжения в очаге воспаления |
Система комплемента
Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков — компонентов комплемента (таблица 17-3). Компоненты системы комплемента участвуют в реакциях свертывания крови, способствуют межклеточным взаимодействиям, необходимым для процессинга АГ, вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы.
Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу, например гонококков) и индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (например, ИЛ1; таблица 17-4). Кроме того, система комплемента стимулирует воспалительные реакции (некоторые компоненты — хемоаттрактанты для фагоцитов), участвует в развитии иммунных (через активацию макрофагов) и анафилактических реакций. Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.
Таблица 17-3. Компоненты системы комплемента
| Компонент | Биологическая активность |
| Классический путь | |
| C1q | Взаимодействует с Fc-фрагментами АТ иммунных комплексов; взаимодействие активирует C1r |
| C1r | C1r расщепляется с образованием протеазы C1s, гидролизующей компоненты С4 и С2 |
| С4 | С4 расщепляется с образованием С4а и С4b, адсорбирующегося на мембранах и принимающего участие в конвертировании С3 |
| С2 | С2 взаимодействует с С4b и конвертируется C1s в С2b (протеазный компонент С3/С5 конвертазы) |
| С3* | Расщепляется С2b на анафилатоксин С3а и опсонин C3b; также является компонентом С3/С5 конвертазы |
| Альтернативный путь | |
| Фактор В | Аналог С2 классического пути активации |
| Фактор D | Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путем его расщепления |
| Мембраноповреждающий комплекс | |
| С5 | Расщепляется комплексом С3/С5; С5а является анафилатоксином, С5b фиксирует С6 |
| С6 | Взаимодействует с С5b и образует фиксирующий комплекс для С7 |
| С7 | Взаимодействует с С5b и С6, затем весь комплекс встраивается в клеточную стенку и фиксирует С8 |
| С8 | Взаимодействует с комплексом С5b, С6 и С7; образует стабильный мембранный комплекс и фиксирует С9 |
| С9 | После взаимодействия с комплексом С5–С8 полимеризуется, что приводит к лизису клетки |
| Рецепторы к компонентам комплемента | |
| С1-рецептор | Усиливает диссоциацию С3-конвертаз, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b и С4b |
| С2-рецептор | Опосредует сорбцию комплемент-содержащих иммунных комплексов; рецептор для вируса Эпстайна–Барр |
| С3-рецептор | Обусловливает адгезию (белок семейства интегринов), стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b |
| С4-рецептор | Белок семейства интегринов, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b |
Ы вертска! подтабличное примечание. Ы
* С3 также служит компонентом альтернативного пути активации.
Таблица 17-4. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагментов их расщепления
| Компонент | Активность |
| C2a | Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина |
| С2b | Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов |
| C3a, C4a, C5a | Анафилатоксины, освобождают гистамин, серотонин и другие вазоактивные медиаторы из тучных клеток, увеличивают проницаемость капилляров |
| C3b, iC3b, C4b | Иммунная адгезия и опсонизация, связывают иммунные комплексы с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезенки и печени) |
| C5a | Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности |
| С5b6789 (мембраноповреждающий комплекс) | Повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих набухают и лопаются, бактерии теряют важные внутриклеточные метаболиты, но обычно не лизируются |
| Ba | Хемотаксис нейтрофилов |
| Bb | Активация макрофагов (прилипание и распластывание на поверхности) |
Фагоцитирующие клетки
Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры организма).
Фагоциты представлены клетками миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофагально-моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги). Основные свойства фагоцитирующих клеток представлены в таблице 17-5.
Таблица 17-5. Характеристики фагоцитирующих клеток
| Клетки | Источник | Формы участия в защитных реакциях |
| Нейтрофилы | Костный мозг; после дифференцировки выходят в кровоток | Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов |
| Эозинофилы | Тот же | Секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов, направленных против паразитов (простейшие и гельминты) |
| Моноциты | Костный мозг; после дифференцировки промоноциты выходят в кровоток | Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов (включая цитокины) |
| Макрофаги (клетки Куп |