Теории патогенеза миомы матки.
1). Теория гиперэстрогении. Миома матки возникает при абсолютной или относительной гиперэстрогении, что объясняет отсутствие случаев миомы матки до периода полового созревания и ее регресс в постменопаузе. за счет агормональной фазы, а также в периоде полового созревания.
В период поздней репродукции и в пременопаузальном периоде имеет место нарушение секреции эстрогенов, увеличение частоты ановуляторных циклов и прогестероновой недостаточности. Это приводит к относительной гиперэстрогении и сопровождается увеличением частоты миомы матки у женщин данных возрастных групп ( Полякова В.А., 2004).
2). Теория дисбаланса цикличности выработки ЛГ и ФСГ. У больных c миомой матки отмечается гиперсекреция ФСГ на 5–7-й день менструального цикла и ЛГ на 14-й день. Участие в патологическом процессе гипоталамо-гипофизарной системы подтверждается частым сочетанием миомы матки с дисгормональными заболеваниями молочных желез и нарушением функции щитовидной железы. В своих исследованиях M. Marinaccio et al. (1994), обнаружили в ткани миоматозных узлов и нормального миометрия специфические точки связывания гонадолиберина, что указывает, на возможность прямого действия гонадолиберина и его агонистов на ткань миомы и миометрия.
3).Теория нарушения периферической гемодинамики и водно-электролитного баланса ( Вихляева Е.М., Василевская Л.Н., М, 1981).
4).Теория «дефекта эмбриональных гладкомышечных клеток в процессе онтогенетического развития матки».
5). Теория повреждения клеток в зрелой матке считается наиболее вероятной, т.к. имеет доказательную базу (Пестрикова Т.Ю., 2003; В.И. Кулаков., Г.М.Савельева., И.Б. Манухин. с соавт. 2007).
В роли повреждающих факторов могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспаление; травмирующее воздействие от медицинских манипуляций, медицинского аборта или появление очага эндометриоза.
Согласно данной теории миома матки - доброкачественная опухоль, состоящая из мышечных и соединительнотканных элементов, формируется в ответ на повреждения миометрия воспалительными, эксплантными, механическими и другими факторами, которые формируют «активные зачатки роста миомы матки». Промежуток времени от момента воздействия фактора до роста миомы может составлять 6-10 лет.
Роль инфекции - как повреждающего фактора. В центре «зрелых» миоматозных узлов, в сравнении с толщей окружающего миометрия, эндометрия и серозного покрова, при бактериологическом исследовании находится большое количество полимикробной флоры (Chlamidia trachomatis; Ureaplazma urealyticum; Trichomonas vaginalis), даже при их отсутствии в нижележащих отделах половых путей (при обследовании проведенном до операции).
Наличие у трихомонад специфических рецепторов эстрадиола при хронизации процесса может служить вспомогательным фактором, способствующим развитию гиперпластических процессов в гормонозависимых тканях (Пестрикова Т.Ю. с соавт., 2005).
Морфологические исследования и применение иммуногистохимических исследований миометрия удаленных маток по причине эндомиометрита в сочетании с гнойными тубоовариальными образованиями, свидетельствуют о гиперплазии гладкомышечных клеток, за счет пролиферации и гипертрофии их вокруг воспалительных очагов, что представляет собой регенерационные зачатки, так называемые « активные зачатки роста миомы матки» (Пестрикова Т.Ю. с соавт., 2005).
Ряд специфических возбудителей (ИППП) длительное время может себя не проявлять, не определятся лабораторными методами, но способствует выработке коллагеназы, протеаз, простагландинов, которые усугубляют тканевую гипоксию, процессы репарации пораженных тканей.
Первоначально опухоль развивается из зон роста, расположенных обычно вокруг тонкостенного сосуда.Рост миомы сопряжен с гиперплазией камбиальных элементов сосудов с гипертрофией миоцитов миометрия в результате действия травмирующего фактора(Пестрикова Т.Ю. с соавт., 2005).
6). Генетическая теория ( из остатков мюллеровых протоков или из гладкомышечных клеток кровеносных сосудов).
Миома матки - продукт очаговых нарушений генетически детерминированного гормонозависимого процесса, приблизительно в каждой второй миоме обнаруживаются хромосомные изменения, чаще всего в 6 и 12 хромосомах. В последствии было доказано, что имеющиеся хромосомные нарушения в миоме – могут быть вторичны (А.Л.Тихомиров, Д.М. Лубнин., 2006., Т.Ю. Пестрикова 2005).
7) Роль прогестерона в развитии миомы матки. По особенностям концентрации рецепторов эстрадиола и прогестерона и их реакции на изменение гормональной стимуляции в течение цикла, миома значительно ближе к эндометрию, чем к миометрию, что обусловливает ее большую, чем у миометрия, потенцию к росту.
Важным доказательством участия прогестерона в росте миоматозных узлов является выделение (Fujimoto, 1998) рецепторов прогестерона двух видов (А и В). В клетках нормального миометрия прогестероновые рецепторы А и В типов экстрессируются в равном количестве (А-тип является блокирующим, В-тип эффекторным типом рецепторов). За счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона А и В, происходит равномерная гиперплазия и гипертрофия миоцитов накануне менструации у женщин.
На поверхности миоматозных узлов было обнаружено больше рецепторов В типа. Рецепторы А-типа способны подавлять эксперессию рецепторов В-типа.
Прогестерон связывается с рецепторами В-типа напрямую или опосредованно за счет экспрессии различных факторов роста. Увеличение количества инсулиноподобного фактора, усиливает пролиферативную активность миомы, что подтверждено экспериментально: при добавлении (in vitro) к ткани миометрия прогестерона, и развивается миома матки (Пестрикова Т.Ю. с соавт., 2005).
На ранних стадиях активный зачаток миомы развивается за счет физиологического колебания гормонов менструального цикла: происходит преобладание эстрона и эстрадиола в фолликулиновой, а эстриола – в лютеиновой фазе цикла и функции желтого тела. Изменяется чувствительность клеток миометрия к эстрогенам, прогестерону и факторам роста (особенно, к сосудистому, что ведет к активации ангиогенеза).
Проведенные Г.А. Паллади и соавт. (1986) исследования показали, что экскреция эстрогенов в суточной моче у больных миомой матки зависит от величины опухоли и характера менструального цикла, преобладающей фракцией эстрогенов является эстриол, эта особенность значительно выражена у больных с тенденцией к росту опухоли. Преобладание эстриола (E3) в сумме эстрогенов приводит к более выраженным изменениям миометрия, что приводит к появлению быстрорастущих миом без нарушения менструального цикла. При повышенном содержании эстрадиола (E2) повреждается эндометрий и клиническая картина характеризуется небольшими размерами опухоли и кровотечениями.
Прогестерон наряду с эстрогенами стимулирует рост миомы матки. В течение фолликулярной фазы эстрогены усиливают экспрессию генов, которые в норме активны в миометрии при развитии беременности.
По данным Г.А. Савицкого и соавт. (1994) увеличение массы миометрия может происходить как за счет гиперплазии гладкомышечных клеток, которая инициируется эстрогенами, так и за счет их гипертрофии, возникающего только при сочетанном воздействии сравнительно высоких концентраций эстрадиола и прогестерона. Эстрогены и прогестерон стимулируют пролиферативную активность клеток эндометрия, в течение лютеиновой фазы прогестерон повышает также митотическую активность миомы, особенно у молодых женщин.
По мнению М. Piva, О. Flieger, V. Rider (1996) факторы роста проявляют наивысшую пролиферативную активность в присутствии прогестерона. Это указывает на роль прогестерона в развитии миомы матки и подтверждается их высоким митотическим индексом в клетках ткани миомы в лютеиновую фазу.
Японские ученые S. Casterday, D. Grimes, J. Ridds (1983), изучив влияние эстрадиола и прогестерона на ткань миомы сделали вывод: прогестерон участвует также в процессе дифференцировки гладкомышечной клетки миомы. Поэтому гестагенные препараты при лечении миомы матки следует применять с осторожностью (Волков Н.И., 2005).
Исследования, проведенные ранее на кафедре акушерства-гинекологии ДВГМУ подтверждают данный вывод, поскольку у части больных произошел рост узлов (Рис.5) при лечении гестагенами.
Рис.5. Показатели эффективности лечения миомы матки
Гестагенными препаратами.
8).Теория нарушения процессов апоптоза, контролируемого аутокринно - паракринной системой. Согласно данной концепции, рост лейомиомы контролируется аутокринно -паракринной системой, которая « запускает » синтез факторов роста (J. Andersen., 1996., Dixon D, He H, Haseman J. 2000, А.Л.Тихомиров, Д.М. Лубнин., 2006.)
Во время многократно повторяющихся менструальных циклов, в I фазу цикла на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к прогестерону, к различным факторам роста: ЕGF, TGF-ß, b–FGF (Iи II, инсулиноподобные факторы, трансформирующий фактор роста, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, и других). Основными факторами роста, обнаруживаемых в нормальном миометрии и в миоматозных узлах являются: инсулиподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста. Повышенное содержание факторов роста и их рецепторов в миоматозной матке, регулирующих процессы васкуляризации, приводит к возникновению патологических кровотечений
В норме, после овуляции под действием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит гиперплазия миометрия (А.Л.Тихомиров, Д.М. Лубнин., 2006). Если беременность не наступает, концентрация прогестерона в крови снижается, активизируется процесс апоптоза и избыток гладкомышечных клеток элиминируется, что обуславливает количественное постоянство клеточного состава миометрия.
Данный процесс обеспечивает сохранение нормальных размеров матки от цикла к циклу, и не дает ей увеличиться. В случаях воздействия повреждающих факторов, апоптоз гладкомышечных клеток задерживается, происходит избыточное накопление гипертрофированных клеток от одного цикла к другому. Судьба накопившихся клеток миометрия различна: часть поврежденных клеток миометрия все же элиминируется, из другой части формируется зачаток миоматозного узла, его ядро (А.Л.Тихомиров, Д.М. Лубнин., 2006).
При изучении факторов, регулирующих апоптоз в миометрии, был обнаружен онкопротеин, блокирующий апоптоз. При миоме матки его колличество увеличивается, что способствует росту опухоли (Полякова В.А., 2004).
Образовавшаяся кооперация клеток в результате гипертрофии и пролиферации генетически измененных клеток миометрия – «клон клеток» или «активный зачаток» активизирует аутокринно- паракринные механизмы, ускоряет синтез всех ключевых факторов роста, которые усиливают рост узла через процессы пролиферации и образование соединительной ткани в миометрии ( Сидорова И.С., 2006)
В самом узле также активизируется локальная ферментативная система и ее основной фермент - ароматаза, которая переводит андрогены в эстрогены, т.е. формируется автономная локальная система продукции эстрогенов.
С этого момента физиологические колебания половых гормонов в организме для формирования миоматозного узла перестают быть основными, поскольку синтезируемый в узле эстрадиол запускает в миоматозном узле свой аутокринно-паракринно-интракринный механизм активизации факторов роста, процесс апоптоза клеток ингибируется, развивается миома матки (А.Л.Тихомиров, Д.М. Лубнин., 2006)..
9). Исследования, посвященные изучению роли пролактина в патогенезе миомы матки показали, что у больных моложе 40 лет содержание пролактина в плазме находится в пределах доверительного интервала нормы здоровых женщин, а у больных старше 40 лет - в значительной мере превышает ее. Установлено, что клетки миомы матки также секретируют пролактин. Однако роль этого гормона в патогенезе миомы матки и его влияние на рост опухоли еще уточняются (Е.М. Вихляева и соавт. 1997, Г.А. Паллади 1986).
По данным E.A. Stewart et al. (1996) блокатор прогестеронных рецепторов RU 486 подавляет синтез пролактина в миоматозных узлах и в нормальном миометрии. Авторы полагают, что поскольку RU 486 вызывает торможение роста миоматозных узлов у определенной группы больных, т.е. пролактин, наряду с прогестероном, м.б. одним из факторов роста миоматозных узлов
10).Предполагается, что соматотропин (гормон роста) также может играть роль инициатора развития миомы матки. Это подтверждается тем, что у женщин с акромегалией миомы матки возникают чаще. Наличие мРНК- рецептора соматотропина в ткани миометрия и миомы подтверждает возможность действия соматотропина непосредственно на миометрий.
11). Теория образования "активной" зоны (зачатка) роста в миометрии, который приводит к нарушению метаболизма тканей, к росту опухоли. На начальном этапе рост миомы идет без признаков дифференцировки, затем с дифференцировкой и созреванием (Озолиня Л. А. 2008).
В "активной" зоне изменяется регионарная гемодинамика ( происходит нарушение венозного оттока, увеличение калибра маточных артерий и вен, нарушение водно-электролитного баланса, белкового равновесия, иммунологического статуса, обмена железа, гиповолемия (Озолиня Л.А.2008 ).
В большинстве клинических наблюдений в миометрии вокруг тонкостенного венозного сосуда сразу закладываются несколько зачатков роста, но дальнейший рост и развитие в микроскопический и макроскопический узел происходят с разной скоростью и не всегда в одно и то же время.
Миома матки имеет автономный рост, обусловленный воздействием ростовых факторов и образованием гормонально чувствительных и ростовых рецепторов. Как у всякой опухоли, процесс роста и развития миомы матки сопровождается образованием новых сосудов (неоангиогенез), но сосуды миомы отличаются от нормальных. Они имеют синусоидный характер с низко резистентным кровотоком. Для пролиферирующих, быстро растущих миом характерно наличие клеток с крупным и гиперхромным ядром, содержащее повышенное количество ДНК. Хотя митотическая активность миом матки, как правило, низкая, клетки миомы экспрессируют онкобелки пролиферации (Ki–67) и онкобелки, снижающие процесс апоптоза (bcl–2, bax).
Начало возникновения узлов миомы матки приходится на 30 лет, когда у женщин накапливаются соматические, гинекологические заболевания и нейроэндокринные нарушения.
Суммирование патологических факторов в этом возрасте вызывает соматическую мутацию клеток в органах репродуктивной системы и вероятно, играет ведущую роль на стадии формирования пролиферативного компонента при регенерации поврежденных клеток миометрия.
Для последующего роста узлов опухоли требуется дальнейшее накопление неблагоприятных факторов, вызывающих опухолевую прогрессию: отсутствие родов и лактации к 30 годам, аборты, длительная неадекватная контрацепция, хронические, подострые и острые воспаления матки и придатков, стрессы, ультрафиолетовое облучение, образование кист и кистом яичников.
На возраст 44–45 лет приходится самая высокая частота оперативных вмешательств (чаще всего это удаление матки), показанием к которым является быстрый рост миомы матки, ее большие размеры, сочетание миомы матки с патологией эндометрия (гиперплазия, атипическая гиперплазия) и яичников (доброкачественные и злокачественные опухоли).
Рост опухоли усиливается в возрасте 35–45 лет, когда снижается функциональная активность яичников и их чувствительность к гонадотропной стимуляции, синхронно возрастает продукция гонадотропных гормонов, возникает хроническое функциональное напряжение систем регуляции (нейроэндокринной, гормональной, иммунной) и чаще всего нарушается гемостаз и гомеостаз.
Фоном для усиленного роста миоматозных узлов в пременопаузальном возрасте является не постепенный, достаточно медленный переход к окончанию гормональной функции яичников; а скачкообразный, слишком быстрый и ранний климакс или чрезмерно замедленный переход к менопаузе (поздняя менопауза 53–55 лет). Отрицательную роль играют длительно существующие нейроэндокринные нарушения, патологический климакс, действие факторов, стимулирующих гиперпластические и пролиферативные процессы в организме (ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена, эндометриоз, аденомиоз). Развитие опухоли от «зачатка роста» и микроскопического узелка без признаков клеточной дифференцировки до макроскопического узла, определяемого при бимануальном исследовании или с помощью УЗИ, занимает около 5 лет. Изучение молекулярно-биологических звеньев патогенеза аденомиоза, установило общность его развития с механизмами развития гиперпластических процессов эндометрия и миомы матки (И.С. Сидорова, Е.А.Коган, А.Л. Унанян, 2006 ( Рис.6).Миома матки и эндометриоз имеют разнообразный преморбидный фон: развиваются у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (самопроизвольные и искусственные аборты, лечебно-диагностические выскабливания, патологические роды), однако могут возникать и у молодых женщин (девушек) без фактов травматического или воспалительного повреждения внутренних структур матки. В этих случаях обращает на себя внимание высокая частота наследственной отягощенности по материнской линии.
Несмотря на то, что оба заболевания признаны дисгормональными, гормональные нарушения (в том числе гиперэстрогения и дефицит прогестерона) в их генезе оказались не основными и не ведущими.
Рис. 6. Схема патогенеза аденомиоза, миомы матки.
Доказано, что во всех случаях вышеперечисленной патологии, имеет место преобладание процессов пролиферации над апоптозом, высокая экспрессия факторов роста, особенно фактора EGF - инсулиноподобных факторов I и II, играющих ключевую роль в миграции эндотелиальных клеток, в процессах неоангиогенеза (И.С. Сидорова, с соавт., 2006).
12) Роль вегетативной нервной системы в формировании миомы
матки.Оптимальным состоянием вегетативной нервной системы в физиологических условиях является состояние нормотонии или не резко выраженной симпатикотонии. Крайне патологическим состоянием считается общая или сегментарная симпатикотония, имеющая место при миоме матки, следствием которой являются нарушения центрального и периферического кровообращения, гипоксия тканей, усиленная пролиферация тканей миометрия (Фролова Е.С., Ишпахтин Ю.И., Гельцер БИ., 2004).
Стадии образования миоматозного узла:
I стадия. Образование активной зоны роста в миометрии (вблизи микрососудов, характеризуются высоким уровнем обмена и сосудисто- тканевой проницаемостью, что способствует росту опухоли).
II стадия. Рост опухоли без признаков дифференцировки ( микроскопически определяется узел) .
III стадия. Рост опухоли с ее дифференцировкой и созреванием, макроскопически определяется узел. (А.Н.Стрижаков, А.И. Давыдов, 1997).