Механизмы гемодинамического действия клофелина при боли

Несмотря на устоявшиеся представления о ведущей роли адренергической нейромедиации в регуляции сердечно-сосудистой си­стемы, механизмы гемодинамического действия клофелина и его аналогов при боли практически не изучались. Это обусловлено тем, что только в последние годы были выявлены ключевые ней-рофизиологические механизмы формирования ноцицептивных реакций кровообращения, с воздействием на которые может быть связано предполагамое вегетонормализующее влияние клофели­на. В то же время прежде всего необходимы доказательства самого факта такого эффекта клофелина, его особенностей при боли раз­личной природы и у животных разных видов.

Поэтому у бодрствующих крыс регистрировали прессорные ре­акции АД при клипсировании хвоста или введении брадикинина в полость сердца. Клофелин в суб- и аналгетических дозах 0,1 и 0,5 мг/кг соответственно в одинаковой степени уменьшал гипер-тензивные сдвиги, обусловленные ноцицептивными стимулами механической и химической природы (табл. 5). В этих дозах кло-фелин не оказывал достоверного влияния на депрессорные изме­нения АД, вызванные брадикинином.

Электрическое раздражение хвоста у бодрствующих крыс со­провождалось прессорными сдвигами АД амплитудой 15-30 мм рт.ст., которые имели признаки, характерные для "ноци­цептивных" реакций (крутой фронт нарастания, большую ампли­туду) и возникали при интенсивности раздражения, вызывающей вокализацию. Клофелин оказывал достоверное депримирующее действие, которое не имело отчетливого дозозависимого характера и проявлялось во всем диапазоне изученных доз. Примечательно также, что эффект клофелина в отношении реакций АД формиро­вался в полном объеме уже через 15 мин, тогда как максимальная аналгезия развивалась в диапазоне с 30 по 60 мин после его внут-рибрюшинного введения. Уже через 5 мин после внутривенного введения развивалось сходное с внутрибрюшинным введением вы­раженное депримирующее действие.

Таблица 5

Влияние клофелина и леводопа на артериальное давление и его сдвиги при механическом раздражении хвоста и введении брадикииина в полость сердца крысам

Препарат, доза(мг/кг)	Амплитуда прессорных реакций	Уровень артери­ального давле­ния (мм рт.ст.)
при механичес­ком воздейст­вии	при введении брадикинина,
Контроль	25±2	16±2	118±10
Клофелин 0.1	13±3*	4±1*	122±11
Контроль	19±3	15±3	115±6
Клофелин 0.5	11±3*	2±1*	136±11*
Контроль	22±3		116±9
Леводопа100	26±2		104±10
Контроль	28±5		111±6
Бонсеразид 50	18±1*		117±8
Леводопа 100	23±2		107±7
Контроль	21±4		114±5
Кардопал: леводопа 125+карбидофа 12,5	13±2*		112±7

Примечание: * —Р <0,05, по сравнению с контролем.

У бодрствующих кошек раздражали пульпу зуба с интенсивно­стью, вызывавшей прессорные сдвиги АД амплитудой 33±4 мм рт.ст. и укорочение МИ на 85±14 мс, которые развива­лись на фоне ноцицептивных эмоционально-аффективных прояв­лений. Клофелин дозозависимо достоверно тормозил как реакции АД, так и тахикардию, обусловленные ноцицептивным раздраже­нием пульпы зуба. После введения препарата в дозах 0,01 и 0,05 мг/кг реакции составляли 27±б мм рт.ст. и 85±14 мс и 14±5 мм рт.ст. и 24 ± 10 мс соответственно.

Леводопа в дозе 100 мг/кг незначительно, но достоверно повы­шал амплитуду ноцицептивных сдвигов АД при электрическом раздражении хвоста крыс или его клипсировании. При сочетании леводопа с бенсеразидом на максимуме торможения эмоциональ­но-аффективных проявлений боли через 60 мин после введения ноцицептивные реакции АД незначительно уменьшались. Приме­чательно, что сам бенсеразид отчетливо уменьшал сдвиги АД, обусловленные болью. Введение леводопа в сочетании с карбидофа (кардопал) сопровождалось достоверным торможением реакций АД.

У бодрствующих кошек прессорные реакции АД при стимуля­ции пульпы зуба достоверно уменьшались после введения леводо-па в дозе 50 мг/кг с21±4%до 10±2%от исходного уровня АД. В условиях сочетанного применения леводопа и бенсеразида (30 мг/кг) сдвиги АД достоверно не отличались от контрольных.

Гипотензивный эффект клофелина и тенденция к брадикардии наблюдались уже в диапазоне субаналгетических доз. Гипотензия прогрессировала под влиянием препарата в дозах, вызывавших пороговую аналгезию. При этом развивалось достоверная бради-кардия. Дальнейшее увеличение дозы клофелина и, соответствен­но, усиление аналгезии приводило к разнонаправленным сдвигам АД.

Клофелин в диапазоне'субаналгетических доз 0,01-0,05 мг/кг достоверно снижал системное АД на 5-11%. Однако уже в дозе 0,1 мг/кг, в которой в отдельных опытах клофелин вызывал поро­говую аналгезию, как правило отмечалась гипертензия, которая приобретала закономерный характер и большую выраженность после введения клофелина в диапазоне аналгетических доз — 0,25 — 0,5 мг/кг. После внутрибрюшинного введения клофелина подъем АД сохранялся не менее 2 ч. После внутривенного введения препарата гипертензия развивалась быстрее, но была менее выра­жена и быстро ослабевала, а после энтерального введения подъема АД практически не наблюдалось. В отличие от клофелина, введе­ние одного леводопа и его комбинаций с различными блокаторами ДОФА-декарбоксилазы не приводило к достоверным изменениям фонового АД.

Таким образом, клофелин угнетал прессорные реакции АД при болевых воздействиях различной природы, вызывающих в поведе­нии экспериментальных животных вокализацию. Антигипертензивный эффект не имел дозозависимого характера во всем диапа­зоне аналгетических доз. Более того, клофелин равновыраженно угнетал прессорные реакции как в аналгетических, так и в суб­аналгетических дозах, причем независимо от изменений фоновых уровней АД.

Оптимальное аналгетическое действие клофелина развивалось в дозах, способствующих как правило повышению АД. Эти данные не противоречили общепринятым представлениям о клофелине как о препарате с гипотензивным эффектом. Дело в том, что его аналгетические дозы превышают дозы, в которых соединение до­стоверно снижает АД у экспериментальных животных. В то же время после введения клофелина в дозе 0,1 мг/кг и выше подъем АД на 50-70 мм рт.ст. у крыс становится обычной реакцией (Ozawa H. et al., 1977). Полагают, что при парентеральном введе­нии по мере увеличения дозы клофелина (т.е. достижении "лими­та" проницаемости через гематоэнцефалический барьер) перифе­рический адреномиметический эффект начинает превалировать рад центральным гипотензивным влиянием препарата. Болеуто­ляющее действие клофелина, развивающееся в условиях разно-направленных сдвигов фоновых уровней АД, свидетельствует о Независимости аналгезии и гипотензии, характерной для актива­ции центральных адренергических систем. Наше заключение под­тверждается данными о том, что клофелин и его структурный аналог St-91 при субдуральном введении ослабляют болевые реак­ции крыс на фоне как гипотензивных, так и гипертензивных изме­нений фонового АД (Yasuoka S., Yaksh Т., 1983).

Влияние клофелина на ноцицептивные реакции АД ранее не изучалось. Известно, что у наркотизированных кошек клофелин (0,03 мг/кг) устраняет прессорные сдвиги АД при сокращении ске­летных мышц в ответ на электрическое раздражение соматическо­го нерва (Williams С., 1986). Аналогичные данные получены при введении препарата в желудочки или цистерну головного мозга, причем в этих случаях его эффект предупреждался налоксоном. У крыс и у здоровых испытуемых клофелин при системном введении существенно уменьшает "катехоламиновые пики" при иммобили-зационном стрессе или дозированной физической нагрузке (Quintin L. et al., 1984; Joffe В. et al., 1986). Более того, в исследо­ваниях на бодрствующих кошках установлено, что клофелин уже в дозах 0,001-0,003 мг/кг уменьшает и эмоциональные реакции, и прессорные сдвиги АД, обусловленные конфронтацией с собакой. На наш взгляд, депримирующее действие клофелина все же спе­цифично в отношении сдвигов АД ноцицептивного генеза, по­скольку он не влияет на прессорные реакции, вызванные у тех же животных неболевыми стресс-стимулами. Ранее показано, что прессорные гемодинамические реакции при "фиктивной" и реаль­ной физической нагрузке лишь незначительно уменьшаются кло-фелином в дозе 0,03 мг/кг (Медведев О.С. и др., 1981). Эти дан­ные, полученные на ненаркотизированных животных, свидетель­ствуют, что механизмы, активируемые клофелином, не играют ведущей роли в процессах неболевого соматовегетативного сопря жения, а значит, могут выполнять функцию специфического кон­троля гемодинамики при боли.

Таблица 6

Влияние клофелина на симпатическую активность в почечном нерве, артериальное давление и их изменение при ноцицептивном раздражении малоберцового нерва у кошек

Регистрируе­мые показа­тели	Контроль	Клофелин, дозы (мг/кг)
0.05	0.1	0.25	0.5
	Фоновые значения
Амплитуда
активности	30.1±3.1	19.4±2.8* 20.3±6.6* 13.3±1.7* 14.5±3.1"
(мкВ)
Частота ак­
тивности	43.6±7.6	52.5±10.1 19.0±3.0* 15.3±1.1* 20.4±1.7'
(имп/с)
Артериаль­
ное давле­	108±4	73±6* 85±3* 110±2 106±3
ние
(мм рт.ст.)
	Изменения при боли
Амплитуда активности	80.5±11.2	65.0±4.9 80.2±14.5 43.3±8.8* 50.6±10.2*
(мкВ)
Частота ак­
тивности	124.±13	122.1±9.5 117.0±8.6 48.3±14.5" 41.5±14.4*
(имп/с)
Прирост ар­
териального	73±5	77±4 50±8* 37±2* 43±3"
давления
(мм рт.ст.)

Примечание: * — Р < 0,05, по сравнению с контролем.

В отличие от клофелина, леводопа, а также леводопа в сочета­нии с бенсеразидом, вызывая отчетливую аналгезию, не уменьша­ют ноцицептивные гемодинамические реакции. Причем бенсера-зид, не вызывая аналгезии, достоверно тормозит реакции, а после­дующее введение леводопа восстанавливает ноцицептивные сдви­ги АД практически до исходных величин. Литературные данные не позволяют объяснить полученные факты, хотя в целом их подтвер­ждают. Judy W. и соавт. (1978) показали, что леводопа угнетает активность в почечном нерве у крыс, но повышает системное АД. На фоне карбидофа гипертензивное действие нивелируется, одна­ко не наблюдается параллельного торможения симпатических биоэлектрических разрядов. Иными словами, ингибиция перифе-

Рис. 18.

Влияние клофелина на биоэлектрическую активность в почечном нерве, артериальное давление, межсистольные интервалы и их изменения при ноцицептивном раздражении малоберцового нерва у кошек. 1 — контроль, 2,3 — клофелин в дозах 0,05 и 0,1 мг/кг, соответственно. Сверху вниз: отметка воздействия, биоэлектрическая активность, меж­систольные интервалы, артериальное давление. Калибровки: амплиту­ды биоэлектрической активности — 200 мкВ, артериального давле­ния — 10 мм.рт.ст., межсистольных интервалов — 100 мс, времени — 20с.

рической ДОФА-декарбоксилазы может блокировать сердечно-со­судистые эффекты леводопа.

Для анализа нейрофизиологических механизмов действия клофелина на сдвиги гемодинамики при боли у ненаркотизирован­ных кураризированных кошек регистрировали биоэлектрическую активность в почечном нерве, АД, МИ и их изменения при ноци­цептивном раздражении малоберцового или чревного нервов. Кло­фелин в дозе 0,05 мг/кг достоверно снижал АД, удлинял МИ, уменьшал амплитуду фоновой биоэлектрической активности в по чечном нерве (табл. 6). При увеличении дозы клофелина до 0,1 мг/кг выраженность гипотензии уменьшалась, а после его вве­дения в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг АД достоверно не отличалось от исходного. В то же время наблюдалось дозозависимое удлинение МИ и торможение симпатической активности вплоть до практиче­ски полного ее угнетения после введения клофелина в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг. Влияние клофелина на ноцицептивные сдвиги систем­ной гемодинамики и изменения биоэлектрической активности в почечном нерве имело отчетливый дозозависимый характер. Но­цицептивные реакции АД уменьшались после его введения в дозе 0,1 мг/кг. Тогда как ноцицептивные изменения биоэлектрической активности достоверно уменьшались только после введения кло­фелина в больших дозах (рис. 18). Налоксон (1 мг/кг) не изменял, а фентоламин (1 мг/кг) восстанавливал уменьшенные клофели-ном ноцицептивные сдвиги. Если в контроле при раздражении малоберцового нерва амплитуда симпатической активности со­ставляла 80,5± 11,2 мкВ, то после фентоламина — 80,б± 15,9 мкВ.

Таблица? Влияние клофелина при интратекальном введнии на изменение симптоматической активности в почечном нерве и артериального давления ноцицептивном раздражении малоберцового нерва у кошек

Регистри­руемые по­казатели	Контроль	Клофелин, дозы (мкг)
10 100 500
Амплитуда
активнос­	72.2±6.4	71.5±15.2 74.0±16.8 71.0±19.5	48.6±8.1*
ти (мкВ)
Частота ак­
тивности	121.1±10.4	90.1±14.1 110.0±14.1 115.3±24.0	88.4±11.4'
(имп/с)
Прирост
артериаль­
ного дав­	58±6	58.3±3 75±9 70±9	49±4'
ления
(мм рт.ст.)

Примечание: * — Р < 0,05, по сравнению с контролем

Клофелин после интратекального введения в дозах 10 и 100 мкг не оказывал достоверного влияния на фоновые показатели симпа­тической активности, не изменял МИ и достоверно снижал АД с 119±5до110±2и 103±5мм рт.ст. соответственно. В больших до­зах (300 и 1000 мкг) клофелин усиливал гипотензию (до 97 ± 4мм рт.ст.) и удлинял МИ. В этих дозах клофелин достоверно тормозил изменения симпатической активности в почечном нерве и прессорные реакции АД, вызванные болью (табл. 7).

Таблица 8

Влияние клофелина на барорецепторные рефлексы и их изменения при ноцицептивном раздражении пульпы зуба у кошек

Условия			Клофелин.дозы
экспери­	Регистрирующие показатели	Контроль	(мг/кг),
ментов			0.05	0.25
Бодрствую­	Коэффициент регрессии
щие кош­	(мс/мм рт.ст.)
ки	Фоновые значения	12.6±3.4	18.7±2.8*	21.3±4.1*
	Изменения при болевом
	раздражении интенсив­
	ностью:
	2 порога	13.1±2.9	19.2±3.7*	23.6±4.8*
	8 порогов	9.5±3.9	14.3±2.8	15.1±3.4*
Ненаркоти­	Длительность, торможения
зирован­	симпатической активности
ные кура-	в почечном нерве (с)
ризиро-	Фоновые значения	61±14	72±12	81±16
ванные	Изменения при болевом
кошки	раздражении интенсивно­
	стью:
	2 порога	54±12	63±10	70±9
	8 порогов	51±14	60±11	73±12

Примечание: * — Р <0,05, по сравнению с контролем.

У бодрствующих животных оценивали величину барорефлек­сов при искусственном подъеме АД мезатоном по вычисляемому коэффициенту линейной регрессии. Клофелин в дозах, вызывав­ших снижение АД, достоверно увеличивал коэффициент линей­ной регрессии (табл. 8). Примечательно, что величина коэффици­ента регрессии прогрессивно увеличивается и после введения кло­фелина в больших дозах, в которых он разнонаправленно изменяет системное АД. При градуально усиливающемся раздражении пульпы зуба или кожного нерва задней конечности кошек наблю­дается сопряженное с прессорными и тахикардитическими реак­циями ослабление барорефлексов. В этих условиях клофелин не­значительно уменьшает бародепримирующий эффект ноцицеп-тивного воздействия при сохранении общей тенденции к торможе­нию барорефлексов пропорционально силе раздражения пульпы зуба. Клофелин не оказывает достоверного влияния на длитель­ность периода торможения биоэлектрической симпатической активности при искусственном повышении АД и не изменяет этот показатель в условиях ноцицептивного раздражения соматиче­ского или висцерального афферентных нервов.

Влияние клофелина на гемодинамические сдвиги при актива­ции аналгетических зон среднего мозга исследовали у бодрствую­щих кошек, у которых раздражение мозга с интенсивностью, при­водившей к достоверному торможению эмоционально-аффектив­ных реакций при раздражении пульпы зуба, сопровождалось от­четливой гипертензией и тахикардией. Клофелин в аналгетиче­ских дозах достоверно не изменяет сдвиги гемодинамики, обуслов­ленные активацией среднего мозга. После интратекального введе­ния клофелина в дозах 100 и 500 мкг ненаркотизированным кура-ризированным кошкам эти гемодинамические сдвиги, а также из­менения биоэлектрической активности даже усиливаются (рис. 19). У бодрствующих крыс электрическое ноцицептивное раздражение хвоста вызывало прессорные сдвиги АД, которые на 5-10% увеличиваются на фоне одновременной стимуляции анал­гетических систем среднего мозга. Клофелин в дозе 0,1 мг/кг не изменяет, а в дозе 0,5 мг/кг уменьшает всего на 20-30% амплиту­ду этих реакций АД.

Таким образом, регуляция гемодинамики при боли в опреде­ленной мере обусловлена прямым центральным симпатоингиби-рующим эффектом клофелина, о чем свидетельствует одновре­менное торможение ноцицептивных сдвигов АД и изменений био­электрической активности в почечном нерве после его введения. Примечательно, что в этих дозах клофелин не снижает системное АД, однако практически полностью устраняет фоновую симпати­ческую активность. Известно, что у крыс при увеличении дозы клофелина от 0,03 до 0,12 мг/кг снижение АД ослабевает, но дозо-зависимый характер центрального симпатоингибирующего влия­ния сохраняется. Следовательно, механизмы формирования гипо-тензивного эффекта клофелина и его депримирующего действия на сдвиги АД при боли различны. Действительно, несмотря на то что торможение изменений симпатической активности при раз­дражении афферентных нервов под влиянием интратекально вве­денного клофелина развивается параллельно с угнетением фоно­вой биоэлектрической активности, налоксон уменьшает его гипо-тензивное действие, но не угнетающий эффект клофелина на сдви­ги АД.

Рис. 19.

Влияние клофелина при интратекальном введении на изменения био­электрической активности в почечном нерве, артериального давления и межсистольных интервалов при раздражении среднего мозга у кошек. 1 — контроль, 2,3 — клофелин в дозах 100 и 500 мкг соответственно. Сверху вниз: отметка воздействия, биоэлектрическая активность, меж-систольные интервалы, артериальное давление. Калибровки: амплиту­ды биоэлектрической активности — 200 мкВ, артериального давле­ния — 10 мм рт.ст., межсистольных интервалов — 100 мс, времени — 20с.

В исследованиях Cabot J. и соавт. (1984), Giron L. и соавт. (1985) установлено, что максимум специфического связывания меченых тритием клофелина и его аналогов приходится на грудной отдел спинного мозга и коррелирует с локализацией здесь симпа­тических преганглионарных нейронов и наивысшей плотностью о-адренорецепторов. Ранее было показано, что клофелин тормо­зит преганглионарные нейроны при стимуляции задних корешков спинного мозга и раздражении трактов дорсолатерального канатика у спинальных кошек (Hare В., Franz D., 1983). Однако в наших опытах клофелин, введенный интратекально, тормозил ноцицептивные изменения симпатической активности только в больших дозах — не менее 1000 мкг. В то же время при внутривенном вве­дении клофелина уже в дозах 10-50 мкг/кг наблюдалось достовер­ное уменьшение гипертензивных реакций и тахикардии при ноци-цептивном раздражении пульпы зуба. Проведенное сопоставление позволяет заключить, что депримирующий эффект клофелина на сдвиги системной гемодинамики при боли лишь в незначительной степени реализуется на сегментарном уровне вазомоторной регу­ляции.

Наши исследования показали, что барорецепторные рефлексы выполняют функцию гомеостатического механизма регуляции бо­левой чувствительности и сдвигов гемодинамики при боли. Изве­стно также, что некоторые эффекты клофелина, в частности гипо-тензивный и брадикардитический, могут реализоваться через уси­ление тормозных модулирующих влияний барорефлексов (под­робнее см.: Kobinger W., 1983, 1986). Вместе с тем гемодинамиче-ское действие клофелина при боли не связано с изменением баро-рефлекторной парасимпатической и симпатической регуляции кровообращения. Хотя клофелин достоверно увеличивал барореф-лексы, он не изменял тенденцию к торможению барорефлексов в условиях ноцицептивного воздействия.

По данным литературы, нейроанатомические субстраты регу­ляции кровообращения совпадают с областями головного мозга, с которыми связывают стимуляционную аналгезию и болеутоляю­щий эффект адренопозитивных средств (подробнее см.:

Gebhart G., 1982). По нашим данным, клофелин не уменьшает биоэлектрические ответы и ноцицептивные сдвиги гемодинамики при раздражении центрального серого вещества среднего мозга. Идентичность результатов при парентеральном и интратекальном путях введения клофелина позволяет считать, что он не влияет на нисходящие модулирующие влияния аналгетических систем и процессы их реализации на уровне спинного мозга. На наш взгляд, свойство клофелина не изменять гомеостатическую регуляцию кровообращения при боли свидетельствует о "физиологичности" его действия. Клофелин не нарушает ключевой нейрофизиологи-ческий механизм вегетомоторного сопряжения при боли, а влияет непосредственно на симпатические процессы, которые собственно и формируют гипердинамические ноцицептивные реакции.

Как видно на рис. 20, налоксон в дозах 0,1-1 мг/кг не изменял депримирующий эффект клофелина на сдвиги АД. Празозин в дозе 1 мг/кг, в которой он не влиял на болеутоляющее действие клофе­лина в тесте вокализации, достоверно на 12-16% снижал АД и уменьшал амплитуду ноцицептивных сдвигов АД. На этом фоне клофелин в еще большей степени угнетал прессорные реакции АД. Йохимбин в дозе 0,5 мг/кг, лишь частично ослаблявший болеуто­ляющее действие клофелина в разных тестах, также вызывал ар­териальную гипотензию и уменьшение ноцицептивных гемодина-мических реакций. На фоне йохимбина эффект клофелина на реакции АД не развивался. Однако при использовании селектив вых а-адренолитических средств очень трудно подобрать их дозы, действительно селективно блокирующие только а\- и аг-адреноре-цепторы. Поэтому полученные данные проверяли в контрольных опытах, в которых дозы празозина и йохимбина уменьшали и увеличивали в 10 раз. При этом были получены принципиально сходные с вышеприведенными данные.

Рис. 20

Депримирующии эффект клофели­на на ноцицептивные реакции ар­териального давления при внутри-брюшинном (А), интратекальном (В) и внутрижелудочковом (В) вве­дении и его изменения под влияни­ем налоксона и адренергических средств.

По оси абсцисс: А-0-контроль, 1 — клофелин (0,5 мг/кг), 2 — налоксон (1 мг/кг), 3 — резер­пин (5 мг/кг за сутки до опыта), 4 — празозин (1 мг/кг), 5 — Йохимбин (0,5 мг/кг), Б,В — те же препараты, каждый в дозе 10 мкг; по оси ординат — амплиту­да прессорных реакций артери­ального давления при ноцицеп-тивном электрическом раздра­жении хвоста крыс (в % к исход­ным). Звездочка — Р<0,05 по сравнению с контролем.

012 031 041 051

После интратекального введения клофелина в пороговой анал-гетической дозе (10 мкг) одновременно с удлинением латентного периода отдергивания хвоста уменьшаются прессорные ноцицеп­тивные сдвиги АД. Эти эффекты клофелина развиваются уже че­рез 5 мин и не сопровождаются достоверными изменениями фоно­вых значений АД. Действие клофелина не имеет дозозависимого характера и не усиливается после увеличения его дозы до 50 мкг. Налоксон и Йохимбин не изменяют, а празозин — устраняет депримирующее влияние клофелина на ноцицептивные реакции АД.

После внутрижелудочкового введения клофелина наблюдает­ся параллелизм в повышении порога вокализации и угнетении ноцицептивных сдвигов АД (рис. 20). Налоксон, введенный в бо­ковые желудочки головного мозга, не изменяет гемодинамический эффект клофелина. Проведенные эксперименты не выявили пре­имущественного действия o:i- и «2-адренолитических средств. Пра-зозин и йохимбин сами значительно увеличивают амплитуду ре­акций АД, а последующее введение клофелина восстанавливает сдвиги АД до исходных величин.

Таким образом, полученные данные убедительно показали, что депримирующее влияние клофелина на ноцицептивные гемо-динамические реакции реализуются не через опиоидергические, а через адренергические механизмы супра- и сегментарного уров­ней головного мозга. С этих позиций принципиальное значение имеет вопрос о единстве или разобщенности механизмов аналге-зии и торможения гемодинамических проявлений боли, вызывае­мых клофелином. Нейрофармакологический анализ доказал иден­тичность рецепторной организации супра- и сегментарных адре-нергических механизмов болеутоляющего и гемодинамического эффектов клофелина, в основе которых лежит активация аг-адре-норецепторов головного мозга и «i-адренорецепторов спинного мозга.

В отличие от аналгетического эффекта и торможения ноцицеп­тивных реакций АД, снижение фонового АД при активации цент­ральных адренореактивных структур имеет, по-видимому, другую рецепторную основу. Это подтверждается развитием гипотензии после введения клофелина в дозах, меньше аналгетических. Именно в таких дозах для клофелина характерна высокая избира­тельность действия на пресинаптические адренорецепторы, что и определяет его влияние на тоническую регуляцию АД.

Приведенные исследования доказали, что клофелин как эта­лонный представитель лекарственных средств с центральным ад-ренопозитивным действием обладает выраженным болеутоляю­щим эффектом при боли различной природы. Болеутоляющее вли­яние клофелина сочетается с вегетонормализующи^ эффектом, что принципиально отличает клофелин от опиатных аналгетиков и является его несомненным примуществом. Указанные эффекты клофелина не связаны с запуском опиоидергических механизмов, ^Цо подтверждает существование независимых систем регуляции •Люя и возможность ее адекватной медикаментозной неопиатной цвгуляции. С практической точки зрения, данные с клофелином оказывают возможность отнесения клофелиноподобных соеди-Щений к новому классу болеутоляющих средств. Однако оконча­тельно подобное заключение можно сделать только после анализа других ключевых для аналгетика фармакологических эффектов — толерантности к клофелиновой аналгезии, его наркогенной без-юасиости и влияния на дыхание, поскольку именно эти эффекты негативно характеризуют болеутоляющие свойства наркотиче-схих аналгетиков.