Другие фармакологические эффекты болеутоляющих адренопозитивных средств

В настоящее время, по-видимому, не следует рассматривать адренопозитивные соединения только как антигипертензивные средства, поскольку они обладают крайне широким спектром вы­раженных фармакологических эффектов, что отражает важную биологическую роль адренергических систем мозга, их полимо­дальность в процессах физиологической регуляции. Каждое из конкретных проявлений действия адренопозитивных средств в за­висимости от ситуации может расцениваться в качестве терапев­тического либо побочного эффектов препаратов, поэтому так важ­на оценка сопряженности основных проявлений их действия: антигипертензивного, седативного и аналгетического.

Рис. П.Принципиальная схема гомеостатической регуляции кровообращения при боли.

1 — "анальгетические системы" среднего мозга; 2 — барорецепторные рефлексы; 3 — симпатические преганглионарные нейроны; А, С — афферентные "входы".

При системном введении симпатомиметических веществ воз­никает выраженное седативное действие у животных различных видов в разных тестах. Поэтому высказывается мнение, что анал-гетический эффект при активации адренореактивных процессов мозга — это всего лишь одно из следствий депрессии психоэмоци­онального статуса организма (Fielding S. et al., 1981; Skingle M. et al.» 1982). Наиболее детально изучены психотропные свойства клофелина, характеризующиеся весьма широким спектром прояв­лений (Cancela L. et al., 1988; Enginar N.. Eroglu L., 1990). Если взять за основу диапазон доз, в которых клофелин снижает арте­риальное давление, то в малых и средних дозах он одновременно тормозит спонтанную и ориентировочную локомоторную актив­ность мышей и крыс, подавляет оперантное поведение в различных режимах подкрепления, тормозит условнорефлекторные реакции избегания, в том числе при электрической стимуляции структур головного мозга, проявляет анксиолитический эффект в конфлик­тных ситуациях, вызывает седативный и снотворный эффекты, влияет на память и обучение. Характерно собственное каталепто-генное действие клофелина у кошек и грызунов (причем с сохра­нением реакции на внешние раздражители) и потенцирование каталептического эффекта антагонистов дофамина (Sukul N. et al., 1988). В целом, изменение поведения под влиянием клофелина позволяет говорить о новой экспериментальной модели депрессии, хотя его эффекты в значительной мере зависят от дозы. Так, в дозах меньше 0,001 мг/кг он устраняет коразоловые судороги и выработанную изоляцией агрессивность животных, тогда как в супрамаксимальных дозах (40-50 мг/кг) вызывает у мышей реак­ции агрессии и самоувечья.

Психодепримирующее свойство клофелина рассматривается в качестве его ведущего побочного эффекта. Тем не менее предпри­нимаются попытки использования этих свойств в клинической практике. Например, сообщают о положительном действии клофе­лина при состоянии пред менструального напряжения, обсуждают­ся перспективы его применения при шизофрении, галлюцинаци­ях, тревожных состояниях. Практический интерес представляют данные о синергизме психотропного действия клофелина и тради­ционных психотропных средств — транквилизаторов, нейролеп-тиков, трициклических антидепрессантов, следует также учиты­вать синергизм клофелина и алкоголя (PriceW.,GiannmiA., 1984; Bond W., 1986; Angrist В. et al., 1988).

С момента выявления у клофелина психотропных свойств было высказано предположение об их реализации через а-адренорецеп-торы ЦНС (Timmermans P. et al., 1980). В дальнейшем на основа­нии данных об устранении седативного действия клофелина йохимбином, раувольсцином, толазолином его связали с актива­цией «з-рецепторов. Полагают, что седативное действие клофели­на связано преимущественно с постсинаптическими ад-рецептора­ми, так как оно слабее выражено у более селективных лигандов пресинаптических адренорецепторов (Dietrich В., Herrmann W., 1986; Soderpalm В., 1989). По-видимому, разные формы поведе­ния реализуются через разные типы адренорецепторов и, напри­мер, вызываемое клофелином торможение исследовательской ак­тивности животных резистентно к йохимбину, но чувствительно к феноксибензамину — неселективному блокатору а-рецепторов. Даже в рамках одной функции, в частности, двигательной актив­ности, при ее усилении или торможении допускают дифференци­рованное участие различных типов адренергических рецепторов. Так, гипоактивность под влиянием клофелина связывают с цент­ральными пресинаптическими с^-рецепторами, а с ai-рецептора-ми — усиления локомоции (Heal D. et al., 1989; Tanabe M. et al., 1990). Поскольку клофелин стимулирует локомоцию и кожные рефлексы у спинальных кошек, это его действие намереваются использовать для восстановления двигательной активности после спинальной травмы.

Приведенный краткий анализ данных литературы показывает, что трудно однозначно определить адренергическую рецепторную основу психотропных эффектов клофелина. Очевидно лишь, что его седативное действие связано с угнетением катехоламинсодер-жащих структур голубого пятна и его восходящих проекций к переднему мозгу (Nistico G. et al., 1988). Не вызывает сомнения участие в этом эффекте и других нейромедиаторных систем — серотонин- и дофаминергической (Depoortere Н., 1982; Heal D. et al., 1989). Значение опиоидергической системы не определено: в разных исследованиях налтрексон не влиял (Buuse M. et al., 1988) или угнетал (Cancela L. et al., 1988) психомоторные эффекты кло­фелина. В то же время обращает на себя внимание изменение направленности психотропного действия клофелина с угнетающе-гона стимулирующее при переходе от малых доз к максимальным, когда снижается его «г-рецепторная селективность. Эта динамика дозы-эффекта позволяет допустить преимущественно «2-й «i-pe-цепторную направленность его психоугнетающего и психостиму-лирующего действий соответственно.

Следует подчеркнуть, что есть данные как в пользу, так и против предположения о причинно-следственной зависимости се­дативного и аналитического эффектов адренопозитивных соеди­нений. Так, клофелин у крыс при механическом и электрическом раздражении хвоста в одних и тех же дозах вызывает и аналгезию иседацию, но при механическом сдавливании лапы у крыс и в тесте химической боли (корчи) у мышей клофелиновая аналгезия не сопровождается седативным действием (Skingle M. et al., 1982). Многие седативные средства в тех же алгезиметрических тестах аналгезии не вызывают (Fielding S. et al., 1981). Доказывалось также, что если поведенческие и болеутоляющие эффекты клофе-лина в малых дозах (0,01-0,1 мг/кг) опосредуются «г-адреноре-цепторами, то в больших дозах они могут быть разобщены на уровне пре- и постсинаптических адренорецепторов соответствен­но (McCleary P., LeanderJ., 1981; McKearneyJ., 1983).

Иные данные получены недавно с использованием оригиналь­ной экспериментальной модели у крыс (Izenwasser S., Kornetsky С., 1990). Авторы показали, что клофелин (0,15-0,3 мг/кг) не влияет на порог ноцицептивного раздражения рети­кулярной формации, но увеличивает латентный период реакции и вызывает седативный эффект, т.е. нарушает способность животно­го реагировать на боль. В противоположность этому, морфин в аналгетической дозе 8 мг/кг увеличивает порог и не изменяет латентный период болевой реакции. В другой работе с "суперсе­лективным" центральным «г-адреномиметиком медетомидином также выявлена корреляция его седативного и аналгетического эффектов (PetrovaaraA.etaL, 1990). Эти данные свидетельствуют в пользу положения о том, что аналгезия при активации централь­ных адренореактивных структур может быть отчасти проявлением одновременно развивающего снижения эмоциональной реактив­ности животных.

Если исходить из представления о том, что через «г-рецепторы опосредуется не только седативный, но и антигипертензивный эф­фекты, то после введения адренопозитивных соединений они дол­жны развиваться синхронно. Действительно, катехоламины и кло­фелин при микроинъекциях в боковой желудочек головного мозга, а клофелин и после системного введения уже в дозе 0,0002-0,001 мг/кг снижают артериальное давление и психомоторную ак­тивность у крыс, кошек и коз (Tsyriin V., Bravkov M., 1980;

Clough D., Hattin R., 1981; Eriksson L., Tuomisto L., 1983). Такая же закономерность наблюдается и у людей, хотя у них эти эффек­ты отличаются по выраженности. Например, энтеральный прием клофелина в дозах 0,05-0,1 мг вызывает отчетливое седативное действие, увеличение медленной активности и угнетение «-актив­ности на электроэнцефалограмме (Fink M., Irwin P., 1981). При этом гипотензивный сдвиг артериального давления минимален.

Синхронное развитие разномодальных эффектов центральных адреномиметиков может существенно затруднить их практиче­ское применение в качестве болеутоляющих средств. Не исключе­но что решение этой проблемы заложено в выборе препаратов с конкретными физико-химическими свойствами и использовании иных, нежели энтеральные и парентеральные, способов введения. Показано,-что даже после субарахноидальных (интратекальных) микроинъекций клофелина (12,5-50 мкг), наряду с аналгезией, отмечается седативный эффект и торможение реакции испуга, вмзванной звуковым раздражителем (Post С. et al., 1987). Это объясняют тем, что уже через 10 мин после интратекального вве­дения клофелина в верхнепоясничные сегменты спинного мозга он обнаруживается в нижнестволовых структурах. В то же время аналогичное введение гуанфацина в тех же дозах, который вслед­ствие более высокой ионизации медленее элиминируется из ткани спинного мозга, сопровождается аналгезией без седативного по­бочного эффекта.

Из других проявлений фармакологического действия, прису­щего в разной степени адренопозитивным соединениям, следует отметить вызываемую ими сухость во рту, которая рассматривает­ся в качестве одного из побочных эффектов. Этот эффект наиболее выражен у клофелина, гуанфацина и в меньшей степени — у пре­паратов с предполагаемой "имидазолиноворецепторной" направ­ленностью действия (рилменидина, моксонидина и др.). Все же вероятно, что антисекреторное действие не связано со сродством препаратов к адренергическим и имидазолиновым рецепторам, а в его основе лежит их прямое "антихолинергическое" влияние. По крайней мере для клофелина установлено, что он уменьшает вы­деление ацетилхолина, блокирует М-холинорецепторы и ингиби-руетацетилхолинэстеразу. Предполагается, что эти эффекты кло­фелина могут обеспечить достаточную защиту организма при от­равлении фосфорорганическими соединениями (Margi V. et al., 1988).

Влияние клофелина и его аналогов на физиологические про­цессы иных модальностей в настоящее время находится на стадии экспериментального изучения. Можно лишь отметить, что такие эффекты, как незначительное снижение свертываемости крови, "Редупреждение выделения гистамина из тучных клеток, умень­шение эрозивных изменений желудочно-кишечного тракта, анти-гипоксическое действие и некоторые другие обосновывают целесо­образность применения клофелина в комплексном лечении дан­ных патологий.

2.5. Роль опиоидергических механизмов в фармакологических эффектах адренопозитивных средств

Изучение эффектов совместного применения адренопозитив­ных соединений с наркотическими аналгетиками свидетельствует о взаимодействии адренергического и опиоидергического болеуто­ляющих механизмов. Лишь в отдельных работах зарегистрирова­но угнетающее влияние морфина на клофелиновую аналгезию или неизменность аналгетического действия клофелина, нафтазолина и ксилометазолина после введения морфина (Васар Э.Э., 1983;

MalecD. et al., 1987). По мнению S. Dennis и соавт. (1980), харак­тер взаимодействия разных нейромедиаторных систем неодинаков в зависимости от метода регистрации болевой реакции. Так, ней-ротоксин DSP4, разрушающий норадренергические терминали в ЦНС, значительно ослабляет болеутоляющее влияние морфина у крыс в тесте "горячих пластин", однако не изменяет его в тестах "отдергивания хвоста" и "подпрыгивания" при электрическом раздражении лап животных. Однако в подавляющем большинстве исследований, независимо от использованного алгезиметрическо-го теста, отмечается синергизм агонистов адрено- и опиатных ре­цепторов. Усиление морфинового обезболивания клофелином за­регистрировано у крыс в тестах механической боли (Konno F., Takayanagi I., 1984), вокализации при электрическом раздраже­нии хвоста (Paalzow G., Paalzow L., 1982), "отдергивания хвоста" (Drasner К., Fields H., 1988), "отдергивания лапы" при подкож­ном введении формалина (Dennis S. et al., 1980), при боли, вызван­ной внутрисердечной инфузией брадикинина (Панов А.В. и др., 1986). Аналогичные данные получены в отношении опиоидов, от­личающихся от морфина по характеру рецепторного действия,— промедола, пентазоцина, буторфанола и других, и при использо­вании иных методов активации центральных адренореактивных структур — системном введении эфедрина и детомидина, ряда ан-тидепрессантов, в том числе избирательного ингибитора обратного захвата норадреналина низоксетина и других (Hynes М., Henderson J., 1984; LeNinivin A., 1990; Dambisya Y. et al., 1990).

Вполне обоснованной представляется гипотеза о том, что через норадренергические системы реализуется .усиление нисходящего торможения структур спинного мозга, обусловливающее угнете­ние ноцицептивных реакций под влиянием опиатов (Ossipov М. et el 1984; Jhamandas К., 1984; Hammond D., 1985). Опиатнаяанал-^fffi уменьшается при разрушении вентрального и дорсального дорадренергических трактов, деструкции нейронов голубого пят­на глутаматом, после введения DSP 4 под оболочки спинного мозга идя внутрижелудочковых микроинъекций 6-гидроксидофамина. ^дьфа-адренолитические средства блокируют не только болеуто­ляющее действие адренопозитивных соединений, но и морфино-вую аналгезию, а также ее усиление адренергическими препара­тами.

Прямые доказательства значения адренергической медиации в нисходящем контроле боли на уровне спинного мозга были получе­ны после внедрения в экспериментальную практику техники инт-ратекальных микроинъекций фармакологических соединений. Приинтратекальном введении выявлено усиление болеутоляюще­го действия морфина норадреналином и ингибиторами обратного захвата норадреналина (Milne В. et а1., 1984; Taiwo Y. et al., 1985). У спинальных кошек аппликация адреналина на спинной мозг усиливает депримирующее влияние морфина на ноцицептивные ответы нейронов заднего рога (Homma Е. et al., 1983). Взаимное потенцирование аналгетических эффектов норадреналина и мор­фина или оксиметазолина и морфина при их интратекальном вве­дении наблюдается на моделях болевых реакций различного генеза (Hylden J., Wilcox G., 1983; Sherman S. et al., 1988). В свою очередь, аналгезия при системном введении морфина или его мик­роинъекциях в структуры головного мозга угнетается под влияни­ем фентоламина, а также йохимбина и других селективных «з-ад-ренолитиков, введенных интратекально.

Примечательно, что данные об изменениях уровня и обмена норадреналина на фоне опиатной аналгезии противоречивы. Так, даже при использовании морфина в сопоставимых, причем высо­ких дозах (до 10 мг/кг) обнаружены увеличение концентрации в спинном мозге одного из метаболитов норадреналина 3-метокси-4-Оксифенилгликоля или незначительное ее изменение (Ishikawa К. et al., 1983). Эти данные позволяют допустить, что взаимодействие адренергического и опиоидергического болеуто­ляющих механизмов имеет не метаболическую основу, а осуще­ствляется либо на общем рецепторном субстрате, либо через Разные рецепторы, но с последующим запуском общего аналге­тического механизма,

Показано, что у разных животных аналгетическое действие клофелина при системном введении в тестах химической, терми­ческой и "электрической" боли не изменяется налоксоном даже в дозах 5-10 мг/кг, заведомо блокирующих все типы опиатных ре. цепторов (Fielding S. et al., 1981; Browning S. et al., 1982; Chan S., 1984). Важно подчеркнуть, что антагонизм с налоксоном выявлен только при внутрижелудочковом введении клофелина, причем в тесте "горячих пластин", интегрируемом на супраспинальном уровне мозга (Un М. et al., 1980). В то же время у спинальных кошек клофелин, подведенный ионофоретически к желатинозной субстанции спинного мозга, налоксойообратимо угнетает ноци-цептивные реакции нейронов заднего рога на термическое раздра­жение (Davies J., Quinlan J., 1985). В отличие от этих данных, общеизвестна высокая чувствительность к налоксону и налтрексону болеутоляющего эффекта морфина и других опиатных аналгетиков.

Аналгетическое действие интратекально введенного /?-эндорфина в тесте "отдергивания хвоста" у крыс мало изменяется пра-зозином, но тормозится и налтрексоном, и йохимбином (Crisp Т. et al., 1989). На этом основании высказывается предположение, что на уровне спинного мозга опиатные рецепторы взаимодейству­ют с норадренергическими нервными терминалями, на которых локализованы пресинаптические а-адренорецепторы. Это предпо­ложение подтверждается данными опытов с хроническим введени­ем имипрамина, выявлением перекрестной зависимости агонистов /с-опиатных и схг-адренорецепторов в культуре нервных клеток, сходством и независимостью от кальциевых каналов их деприми-рующего действия на уровень синаптосомного свободного кальция (Adamson Р. et al., 1987; Keith R., Salama A., 1987; Lee S. et al„ 1988).

Считают, что между//-рецепторами и адренорецепторами вза­имодействия нет, и, поскольку влияние адренергических и к-аго-нистов на ноцицептивные ответы нейронов заднего рога спинного мозга блокируется идазоксаном, наиболее вероятно, что взаимо­действие между нисходящими опиоидергической и норадренерги-ческой системами, реализуется через /с-рецепторы. Его суть за­ключается в том, что активация одного типа рецепторов уменьша­ет торможение выделения медиатора, вызванное активацией ре­цепторов другого нейрохимического профиля (Limberger N. et al., fH^). Вместе с тем в последние годы выявлена возможность одно-ДД1равленного модулирующего действия на высвобождение соот-цйюгвующего медиатора при активации «г - и ^-рецепторов fliornai F. et al., 1990). Такое взаимодействие весьма вероятно на уровне одиночного ядра солитарного тракта, поскольку вызванное

электрической стимуляцией высвобождение Я норадреналина •9 срезов этого ядра тормозится и клофелином, и селективным ^-агонистом ДАГО (Arakawa К. et а1„ 1990).

При определении возможности замещения специфического связывания клофелина, меченного морфином, опиоидами и на­локсоном с целью выявления их взаимодействия с одним типом рецепторов, установлено, что взаимодействие между ними не яв­ляется результатом их влияния на общий рецептор (Golembiowska-Nikitin К. et al., 1980). Против такой возможности свидетельствуют также данные о том, что инкубация культуры клеток мозга с морфином увеличивает количество рецепторов, с

которыми связывается Н клофелин, но не изменяет его сродст­во к этим рецепторам (Hamburg М., Tallman J., 1981; Plishka R., Neale J., 1984). Детальное исследование рецепторных основ опио-идадренергического взаимодействия проведено S. Browning и др. (1982). Авторы показали, что «г-адренергические агонисты в оди­наковой степени нарушают связывание опиоидов с /л- и д- опиат-ными рецепторами мозга, что сопоставимо с данными об увеличе­нии мест связывания клофелина под влиянием морфина. В свою очередь, опиоиды даже в высоких концентрациях не нарушают рецепторное связывание клофелина.

Сопоставление взаимодействия опиоидов и а:2-адреномимети-ков не только в мозге, но и на биологических моделях (семявыно-сящий проток мышей, подвзошная кишка морских свинок) позво­лило сформулировать два основных положения. Во-первых, анал-гезия, вызываемая адренопозитивными соединениями, не реали­зуется через опиатные рецепторы ЦНС. Во-вторых, в механизмах опиатной аналгезии имеется адренергическое йохимбинчувстви-тельное звено. Данные литературы подтверждают такую возмож­ность, так как установлено угнетающее влияние наркотических аналгетиков на передачу возбуждения в адренергических синап­сах. Причем это влияние пресинаптическое, в результате которого снижается высвобождение норадреналина, но сохраняется реак­ция на экзогенный норадреналин. Сепаратность разных нейромедиаторных болеутоляющих систем подчеркивают данные об уси­лении аналгетического действия клофелина и ослаблении эффекта морфина в тесте "отдергивания хвоста" после низкой (по ТЬь.ю) спинализации мышей (Zorn S., Enna S., 1985).

Определенная информация о механизме опиоидадренергиче-ского взаимодействия может быть получена при анализе данных о терапевтических эффектах клофелина при артериальных гипер-тензиях и синдроме отмены опиатов. В ряде исследований приво­дятся доказательства реализации гемодинамического действия клофелина через опиоидергическую систему. У спонтанно гипер-тензивных крыс, нормонтензивных крыс и кошек гипотензивный эффект клофелина уменьшается налоксоном (Вальдман А. В., Медведев О.С., 1982; Gaida W. et al., 1983). Налоксон уменьшает выраженность снижения артериального давления, вызываемого другими центрально действующими адреномиметиками — гуана-бензом, гуанфацином, флутонидином (Rossi F. et al., 1983; TackettR., LaskeyR., 1987). Считают, что нейрохимической осно­вой выявленного антагонизма может быть эндогенный опиатный пептид/3-эндорфин, который обладает гипотензивным эффектом, Показано увеличение его выделения из срезов мозга крыс (KunosG. et al., 1981) и повышение концентрации в крови у людей под влиянием клофелина в гипотензивных дозах (Gil-Ad Т. et al., 1985). Есть и другие данные. У больных с артериальной гипертен-зией налоксон не устраняет влияние клофелина на артериальное давление и уровень норадреналина в плазме (Bramnert М., Hokfelt В., 1983; Levin E. et al., 1986). Поэтому допускают, что антигипертензивное действие адренопозитивных средств ^южет реализоваться как через опиоидергический механизм, так и без его участия. Действительно, вызываемая клофелином гипотония уст­раняется и налоксоном, и йохимбином, и даже празозином. Не исключено также, что этот механизм функционирует только при эссенциальной (спонтанной) гипертонии, но не при нормотонии (Mosqueda-Garcia R. et al., 1986). Несмотря на противоречивость данных, все исследователи единодушны во мнении, что антаго­низм между клофелином и налоксоном в отношении артериально­го давления реализуется через различные рецепторы.

Терапевтическое действие клофелина при синдроме отмены опиатов, наряду о его антигипертензивным эффектом, наиболее детально исследовано не только в экспериментах, но и у людей. Установлено, что при введении клофелина лицам с зависимостью у опиатов в период отмены последних наблюдается быстрое ослабление объективных признаков и субъективных симптомов отмены, включающих уменьшение артериальной гипертензии и тревоги (Bond W., 1986; Katz J., 1986). Клофелин устраняет налоксоновую дпералгезию у крыс, зависимых от морфина, восстанавливает их двигательную активность, он эффективен также при отмене алко­голя и прекращении табакоку рения.

Полагают, что одним из нейрофизиологических механизмов абстинетного синдрома является повышение активности адренер-гических структур, в частности, голубого пятна, контролируемых опиоидергической системой. Как уже упоминалось, вполне веро­ятно существование общего механизма пресинаптической регуля­ции норадренергической медиации в ЦНС, в который вовлечены как сс2-, так и опиатные рецепторы. Активация таких рецепторов ингибирует высвобождение нейромедиаторов. Поэтому адренопо-зитивные средства и опиаты, действуя через независимые друг от друга места связывания, запускают общий механизм, обусловли­вающий коррекцию повышенного оборота норадреналина при от­мене морфина (Hare В., Franz D., 1983; Ropiquet S. et al., 1984). Так, йохимбин, в отличие от клофелина, усиливает синдром отме­ны опиатов у животных, а гипертензивный эффект морфина у бодрствующих кроликов блокируется и налоксоном и клофелином (Dwoskin L. et al., 1983; Ham I. et al., 1986).

Радиоиммунологически установлено совместное распределе­ние на всем протяжении спинного мозга симпатических преганг-лионарных нейронов и энкефалинергических волокон, что рас­сматривается как морфологическая основа гипертензии при отме­не опиатов (Romagnano М., Hami L., 1984). Вероятно, что способ­ность клофелина устранять гипертензию при синдроме отмены обусловлена его тормозным действием на симпатические нейроны спинного мозга. Это доказывается одинаковым действием клофе­лина, морфина и опиоидов на биоэлектрические ответы в преган-глионарных симпатических веточках при раздражении дорсолате-ральных канатиков и задних корешков спинного мозга у ненарко­тизированных спинальных кошек (Hare В., Franz D., 1983).

Приведенные данные свидетельствуют о перекрестной локали­зации опиатных и адренергических рецепторов в различных отде­лах мозга и об идентичности целого ряда фармакологических эф­фектов агонистов этих рецепторов. Тем не менее взаимодействие опиоидов и адренопозитивных соединений на общем рецепторном субстрате вероятно лишь при некоторых формах артериальных гипертензий. Очевидно, что адреномиметики и опиоиды могут регулировать активность одних и тех же ноцицептивных нейронов головного мозга, но через разные рецепторы. Принципиально сходное заключение можно сделать и для сегментарного уровня регуляции болевой чувствительности. С этих позиций большой интерес представляет анализ нейрофизиологических и нейрохи­мических основ функционирования адренергической системы как самостоятельной системы контроля боли и ее гемодинамических проявлений, имеющий конечной целью определение перспектив адренергической неопиатной медикаментозной аналгезии.

ГЛАВА III.