Наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма.

4. Идиопатические кардиомиопатии - улучшение под действием В-адреноблокаторов диастолической функции миокарда.

5. Кардиопатии с тахикардитическим синдромом (тонзиллогенная, дисгормональная кардиопатии).

Рекомендации по курсовому лечению:

Классическим препаратом этой группы является пропранолол (анаприлин; обзидан, индерал). Выпускается в табл. по 10 мг и 40 мг. Но в практике лечения больных ИБС в качестве первой разовой лечебной дозы рекомендована доза 40 мг. Доза же 10 мг не дает достаточного антиангинального эффекта при ИБС у подавляющего большинства больных. Рекомендуемая максимальная разовая доза - 160 мг (480 мг/сут.). Но в связи с большим спектром побочных действий рекомендуют начинать терапию с 3-х дневной вводной фазы: по 20 мг 3 раза в день; от этих доз не ждут проявлений антиангинального эффекта - фаза рассчитана на выявление больных, чувствительных к побочным действиям препарата.

Максимум действия пропранолола - через 2 часа, продолжитель­ность действия 5-6 часов.

Для В-адреноблокаторов характерен ярко выраженный синдром "отмены". Необходимо обязательно предупредить больных об опасности резкого прерывания приема лекарства. Отрицательные эффекты при отмене препарата возникают достаточно быстро с развитием ухудшения течения ИБС: стенокардии вплоть до:

1. нестабильной стенокардии острого инфаркта миокарда;

2. желудочковой тахиаритмии;

3. внезапной смерти по механизму фибрилляции желудочков.

Причина синдрома «отмены» заключается в том, что после приема даже малых доз В-адреноблокаторов резко повышается чувстви­тельность В-адреноблокаторов к катехоламинам, при отмене происхо­дит также повышение агрегации тромбоцитов.

Рекомендуется отменять В-адреноблокаторы в течение 2-3 не­дель, постепенно: 1-я неделя – 50%, 2-3 неделя - 50%; при этом последняя суточная доза перед отменой не должна превышать 20-30 мг/сут. Производить отмену лучше под "страховкой" другой группы препаратов. Если на фоне отмены учащаются приступы стенокардии, необходимо приостановить отмену, повысить дозу, дождаться улучше­ния и тогда отменять в более медленном темпе.

Стабильность эффекта на курсе В-адреноблокаторов:

Для этой группы препаратов характерно развитие кумуляции (накопление) эффекта при длительном курсовом приеме. В связи этим нередко приходится идти на снижение дозы на курсе - переход на поддерживающие дозы, ориентируясь на клиническое состояние больного и показатели ЧСС. Допустимо на фоне приема В-адреноблокаторов достигать снижения ЧСС до 45 уд/мин. при условии хорошего субъективного состояния больного (отсутствие головокружения, го­ловной боли, общей слабости и т.д.). Следовательно, именно субъективная переносимость дозы является критерием клинического под­бора курсовой дозы. Необходимо проводить ЭКГ-контроль, а больным с сердечной недостаточностыо - эхокардиографический контроль за размерами полостей сердца и ФВ.

Наибольший интерес из этой подгруппы В-адреноблокаторов представляет препарат надолол (коргард), имеющий ряд преимуществ:

1. Пролонгированное действие в течение 24 часов.

2. Некардиоселективный В-адреноблокатор без собственной симпатомиметичской активности выпускается в табл. по 40 мг и 80 мг; антиангинальный эффект 80 мг надолола выше эффекта 40 мг пропранолола.

3. Препарат не метаболизируется в печени, выделяется с мочой в неизменном виде. В связи с этим требует осторожности при ХПН.

КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Кардиоселективные препараты (талинолол, метопролол, атенолол) избирательно воздействуют только на В₁-рецепторы сердца.

Особенности действия:

1. Обладают менее выраженным отрицательным хронотропным эффектом (в меньшей степени снижают ЧСС ).

2. Не вызывают побочные действия, связанные с В₂-рецептора­ми: не вызывают бронхоспазма и ухудшений при заболеваниях нижних конечностей с клиникой перемежающей хромоты.

3. В больших дозах утрачивают селективность. Так талинолол (корданум) в суточной дозе более 200 мг/мут перестает обладать селективностью действия.

4. Но, несмотря на ряд преимуществ, связанных с селективностью, уступают по выраженности антиангинального эффекта классическим неселективным препаратам (пропранололу).

Исключением по 4 пункту является препарат атенолол (тенолол, тенормин, бетакард), выпускаемый в табл. по 50 мг и 100 мг:

1. Единственный из селективных препаратов, который не уступает по эффекту пропранололу, сохраняя преимущества селективных препаратов. На сегодняшний день именно этому фармпрепарату отдается приоритет в назначении во многих клинических ситуациях при ИБС (В.И.Метелица, 1996).

2. Пролонгированный препарат - продолжительность действия 24 часа и выше. Назначают 1-2 раза в сутки, начиная с вводной фазы малыми дозами - по 25 мг 1 раз в день.

4. Требуется осторожность при бронхоспазме.

В-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ С СОБСТВЕННОЙ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Препараты этой группы (окспренолол, пиндолол, ацебутолол) блокируя В1 и В2 рецепторы, частично стимулируют эти же рецепторы (то есть частично являются агонистами). Поэтому итоговый резуль­тат многих эффектов снижен.

Особенности действия:

1. Менее выражен отрицательный хронотропный эффект в покое, во время сна, но не при физической нагрузке и эмоциональном стрессе. Это более физиологично для больных с ИБС - приступы сте­нокардии возникает как раз при нагрузке.

2. Меньше выражен отрицательный инотропный аффект.

3. Препятствуют повышению ОПСС вследствие частичной стимуляции В1 - рецепторов в артериолах при ИБС и ГБ.

4. Не вызывают бронхоспазма.

5. Менее выражено отрицательное влияние на липидный спектр крови. А препарат пиндолол (вискен) вообще не вызывает атерогенных сдвигов.

6. Синдром "отмены" менее выражен.

7. Но уступают по антиангинальному, антиаритмическому эффектам классическим препаратам (пропранололу).

Следовательно, классические неселективные без собственной симпатомиметической активности препараты по-прежнему не утратили своего значения.

Общие рекомендации по применению В-адреноблокаторов:

1. Максимальный профилактический аффект В-адреноблокаторы достигают в первые 6 месяцев их приема. Чаще рекомендуют прием в течение 1 года, редко - 2-х лет. Пролонгировать курс не рекоменду­ется из-за возможных атерогенных сдвигов в липидном спектре крови (исключение составляют препараты пиндолол, лабетолол - a- и b- блокаторы).

2. У лиц старше 65 лет, в связи со сниженной функцией печени и почек, В-адреноблокаторы часто вызывают побочные эффекты, что требует снижения дозы на 25%-50% с ориентацией на клинический эффект и контроль ЧСС, ЭКГ, а при показаниях - эхокардиографический контроль.

3. На фоне приема В-адреноблокаторов допустимо снижение ЧСС до 45 уд/мин, при условии хорошей переносимости больным такого снижения ЧСС по субъективному состоянию.

4. Следует помнить о синдроме "отмены"" и рекомендовать мед­ленное постепенное снижение дозы препарата. Нельзя производить отмену на фоне обострения заболевания.

5. В-адреноблокаторы по данным 65 рандомизированных зарубеж­ных исследований вызывают снижение частоты повторных инфарктов миокарда на 28% и снижение частоты внезапной смерти (по механизму фибрилляции желудочков) на 25% в течение года после перенесенного острого инфаркта миокарда.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

Термин "антагонисты кальция" был впервые предложен А.Fleckenstein в 1969 г. В середине 70-х годов начали активно применять их для лечения ИБС. Другое название этой группы препаратов отра­жает их механизм действия - "блокаторы входа кальция через медленные кальциевые каналы".

Ионные каналы представляют собой макромолекулярные белки, которые рассекают мембраны клеток, состоящие в основном из липидных биослоев. Эти каналы активируются: 1) мембранной деполяризаци­ей, или 2) рецепторной стимуляцией постсинаптических рецепторов (ингибируются празозином) и -рецепторов (ингибируются антагонистами кальция).

Антагонисты кальция реагируют со специфическими рецепторами на мембране клеток гетерогенно: так нифедипин - уменьшает коли­чество функционирующих Са-каналов, поэтому возможно развитие толерантности к действию препарата; верапамил - изменяет кинетику каналов после каждой деполяризации - и не вызывает привыкания.

Существует несколько вариантов классификаций антагонистов кальция, но мы приводим наиболее простой вариант. Знание его необходимо и достаточно для практического врача, имеющего дело со справочной литературой, обращающегося к аннотациям препаратов, где часто фигурируют данные названия. Антиангинальным эффектом обладают только препараты первых 3-х групп.

Классификация

I. Производные папаверина: верапамил (финоптин, изоптин), тиапамил, Д-600.

II. Производные дигидропиридинов: нифедипин (адалат, коринфар, фенигидин, кордипин), нитрендипин, нимодипин, фелодипин и др.

III. Производные бензотиазипина: дилтиазем (дилзем, кардил).

IV. Производные пиперазина: лидофлазин, циннаризин (стугерон).

V. Другие антагонисты кальция: бепридил.

Кинетика: Абсорбируется нифедипин до 90%, медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте (1,5-2 часа). У нифедипина процент связи с белками плазмы крови достигает 90%. В результате метаболизма в печени образуются неактивные метаболиты, которые выводятся почками.

Верапамил, подобно В-адреноблокаторам, обладает кумуляцией эффекта, обусловленной особенностями кинетики:

1. Это высоколипофильное вещество, а следовательно, глубоко проникающее в клетки и ткани и надолго задерживающееся в орга­низме.

2. В высоком проценте (90-95%) связывается с белками плаз­мы крови.

3. В результате метаболизма в печени образуется 1 активный метаболит - норверапамил, который обладает 20% активности верапамила и накапливается в организме. Остальные метаболиты неактивные, выводятся почками (Д-617, Д-620).

Дилтиазем - абсорбция составляет 95%, биоусвояемость первой дозы 38%. Наблюдается двойной пик его концентрации в плазме - че­рез 3 и 5 час из-за энтерогепатической рециркуляцией препарата. В печени образуется активный метаболит – деацетилдилтиазем, кон­центрация которого может быть выше, чем у дилтиазема. Выводится препарат в основном с желчью и фекалиями. Отмечается кумуляция препарата при длительном приеме.

Следует сделать вывод, что по спектру гемодинамических эф­фектов препараты нифедипиновой подгруппы во многом подобны нитра­там, а представители верапамиловой подгруппы – «имеют сходство» с В-адреноблокаторами.

Показания к назначению:

1. Классическая стенокардия

2. Спонтанная стенокардия

3. Артериальные гипертензии

4. Наджелудочковые нарушения ритма (верапамил, дилтиазем)

5. Острый инфаркт миокарда: в острейшую стадию при проведении тромболитической терапии доказано в/венное или в/коронарное введение изоптина для борьбы с реперфузионным синдромом; вызывает уменьшение очага некроза, но эффект уступает профилакти­ческому в/венному введению нитроглицерина.

6. Идиопатические кардиомиопатии: антагонисты кальция улучшают диастолическую функцию миокарда.

Побочные эффекты, противопоказания:

Нифедипин	Верапамил	Дилтиазем
головная боль, рефлекторная тахикардия. Редко: катаракта, гиперплазия десен, импотенция	брадикардия, СССУ, AV блокада, с-м WPW электро-механическая диссоциация Редко: гиперкератоз ладоней	реже брадикардия, AV блокада

Общие побочные эффекты антагонистов кальция:

1. Претибиальные отеки (за счет нарушений микроциркуляции)

2. Мышечная слабость

3. Атонические запоры

4. Аллергические реакции

Примечание: в отношении верапамила и дилтиазема отмечен феномен противочасового гистерезиса (ПЧГ) продолжительности интервала РQ - сначала с ростом концентрации препарата в крови РQ на­растает, а затем уменьшается, несмотря на нарастающую интоксикацию препаратом, следовательно, интервал РQ не всегда четко отра­жает степень передозировки.

Рекомендации при курсовом лечении:

Максимум действия антагонистов кальция разворачивается через 2 часа, продолжительность действия - 5-6 часов. Сейчас созданы пролонгированные формы препаратов (ретардные формы): нифедипин-ретард, адалат-ретард в табл. по 20 мг, 30 мг, верапамил-ретард в табл. по 120 мг и 240 мг; дилтиазем-ретард по 90 мг и 120 мг. Пролонгированные формы назначают 1-2 раза в день.

Нифедипин (обычного действия) выпускается в табл. по 10 мг. В настоящее время рекомендовано крайне осторожно относиться к назначению нифедипина из-за возможного увеличения частоты обострений ИБС и частоты внезапной смерти по данным рандомизированных исследований. Причины неблагоприятного течения ИБС на фоне тера­пии нифедипином связаны с активацией ренин-ангиотензиновой систе­мы в ответ на артериолодилатирующий эффект со снижением АД. Это препарат не первой линии на сегодняшний день, а глубокого резерва при ИБС. Только при непереносимости или наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам можно пойти на назначение ретардной формы препарата, которая вызывает меньшую активацию системы РАС в связи с равномерным распределением гипотензивного эффекта в течение суток. Менее желательно назначение препарата короткого действия - но тогда в суточной дозе, не превышающей 40 мг/сут. На фоне приема препарата возможно развитие привыкания к его действию; в этом случае можно делать перерывы в лечении на 3-5 дней.

Верапамил выпускается в табл. по 80 мг (есть форма финоптина в табл. по 40 мг). Рекомендуется начинать подбор терапии с разо­вой лечебной дозой 80 мг, максимальная разовая доза – 160 мг (суточная - 480 мг/сут). Развитие кумуляции эффекта на курсе может пот­ребовать снижение дозы.

Дилтиазем выпускается в табл. по 30 мг и 60 мг. Рекомендова­но индивидуально подбиратъ дозы: первая разовая доза – 30 мг, мак­симальная разовая доза 90-120 мг (160 мг-300 мг в сутки). При развитии кумуляции эффекта может потребоваться снижение дозы.

В справочной литературе по клинической фармакологии часто приводится ступенчатая схема лечения ИБС, врачи хорошо знакомы с ее рекомендациями:

Ступенчатая схема лечения ИБС:

I ФК: приступы стенокардии превышающих обычный уровень	Рекомендованы: нитроглицерин для купирования редких приступов; изосорбида динитрат или трансбукальные формы перед нагрузкой по принципу «по надобности».
II ФК: приступы возникают при ходьбе > 500 м	Монотерапия с учетом индивидуальной чувствительности к препаратам и противопоказаний: или нитраты или В-адреноблокаторы или антагонисты кальция
III ФК: приступы возникают при ходьбе > 100 до 500 м, редкие приступы в покое	Комбинация 2-х препаратов: нитраты + В-адреноблокаторы нитраты + антагонисты кальция В-адреноблокаторы + нифедипин (В-адреноблокаторы + верапамил - риск развития электромеханической диссо­циации, комбинация не рекомендуется)
IV ФК: приступы возни­кают при ходьбе < 100 м частые приступы в покое	1. Комбинация 3-х препаратов: нитраты + В-блокаторы + антагонисты кальция (но не верапамил + В-блокатор) 2. + сердечная недостаточность: + ингибиторы АПФ, диуретики (сердечные гликозиды)

Примечание (!): в настоящее время рекомендации этой схемы во многом утратили свое значение, устарели. Рациональным остался только сам принцип - увеличение количества препаратов с ростом функциональ­ного класса (а значит тяжести стенокардии), переход от монотерапии н комбинации препаратов. Но стратегия выбора препаратов пре­терпела значительные изменения.

СОВРМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ВЫБОРА АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В последние годы принципиально изменились критерии выбора антиангинальной терапии. Все антиангинальные препараты могут практически в разной степени продлять антиангинальный эффект в среднем по группе у больных с ИБС - снижать количество приступов стенокардии и потребление нитроглицерина за сутки, увеличивать толерантность к физической нагрузке (ТФН). Выраженность антиангинального аффекта зависит от индивидуальной чувствительности боль­ных к препаратам, возможность назначений ограничена спектром про­тивопоказаний для каждого препарата. Улучшение общего состояния больных и по основным проявлениям заболевания оценивается как улучшение "качества жизни" больных. Таким образом, антиангинальные препараты трех основных групп (нитраты, В-адреноблокаторы, анта­гонисты кальция) примерно в равной степени улучшают "качество жизни" больных с ИБС. Поэтому ранее считалось, что все они имеют равное положение и значение в лечении больных с ИБС.

Однако, в настоящее время улучшение "качества жизни" являет­ся обязательным условием для препарата, но не достаточным. Более важное значение в прогностическом плане имеет положительное влия­ние препарата на снижение частоты осложнений ИБС (прогрессирую­щая стенокардия, инфаркт миокарда) и частоты внезапной смерти. В последнее годы проведено большое количество длительных рандомизированных контролируемых исследований для изучения влияния препа­ратов на «конечные точки» («end points» - развитие прогрессирую­щей стенокардии, инфаркта миокарда, летальности, в том числе вне­запной смерти). По результатам этих исследований сделаны следую­щие выводы:

В-адреноблокаторы- это единственная на сегодняшний день группа препаратов, которая однозначно снижает частоту развития повторного инфаркта миокарда на 28% и частоту внезапной смерти на 25% (по данным 65 крупномасштабных рандомизированных исследова­ний). Но это справедливо в отношении В-блокаторов без собс­твенной симпатомиметической активности (без ССА) - неселективным и селективным). Препараты с ССА не оказывают влияние на "конечные точки" (окспренолол, пиндолол), исключение составляет только селективный с ССА препарат ацебутолол (сектраль), но его эффектив­ность в этом плане в 2 раза ниже, чем у препаратов без ССА. Сле­довательно, назначая В-адреноблокаторы без ССА, можно не только улучшить «качество жизни» больных с ИБС, но и сохранить больному жизнь.

Нитраты - улучшают "качество жизни" больных с ИБС, но не влияют на процент осложнений и смертность при хроническом приеме препарата. (Применение в/венного капельного введения нитратов в острейшую стадию инфаркта миокарда с целью ограничения зоны инфаркта миокарда приводит к достоверному снижению процента ослож­нений и летальности в течение первых 2-х недель острого инфарк­та миокарда, дальнейшее применение препаратов per os не вызывает снижения "конечных точек").

Антагонисты кальция улучшают "качество жизни" больных с ИБС. Но при этом нифедипин увеличивает процент внезапной смерти при ИБС, что объясняют активацией ренин-ангиотензиновой системы в от­вет на снижение АД. Верапамил снижает частоту осложнений и ле­тальности, но это касается только пациентов без сердечной недос­таточности. Дилтиазем - снижает частоту осложнений и летальности у еще более узкого контингента больных с ИБС - без сердечной не­достаточности, перенесших мелкоочаговый инфаркт (но не крупноочаговый). Однако, следует отметить, что исследований по верапамилу и дилтиазему было проведено значительно меньше, чем по В-адреноблокаторам.

Следовательно, современная стратегия выбора антиангинальных препаратов основывается, прежде всего, на вышеизложенной крайне важной информации. Приоритет при выборе препаратов должен быть отдан В-адреноблокаторам - препаратам, не только улучшающим «качество жизни» больных с ИБС, но и положительно влияющих на частоту осложнений и внезапной смерти. Считается, что при наличии таких препаратов как агенолол, В-адреноблокаторы могут быть включены в терапию до 85% больных с ИБС: они могут быть назначены в качестве базовой терапии (основной упор в дозах ложится на базовую терапию) или где только возможно их назначение и нет серьезных кним противопоказаний - хотя бы в качестве дополнительной терапии в комбинации с препаратами других групп. Наиболее ответственными противопоказаниями следует считать сахарный диабет (высокий риск гипогликемических состояний со стертой клинической симптоматикой) и явный бронхоспастический синдром (даже атенолол может потенцировать бронхоспазм). В остальных случаях Б-адреноблокаторы могут быть назначены в качестве неосновной терапии, начиная с небольших доз, с постепенным] увеличением дозы, ориентируясь на клинические проявления, в том числе сопутствующих заболеваний.

При отсутствии возможностей для назначений В-адреноблокаторов следует их заменить на верапамил, который тоже положительно влияет на "конечные точки". Но это касается только больных без сердечной недостаточности (а для дилтиазема - без сердечной недостаточности и без крупноочагового инфаркта миокарда).

Больным с сердечной недостаточностью за базовую терапию дол­жны быть взяты ингибиторы АПФ в сочетании с нитратами, поскольку обе группы препаратов предназначены для терапии сердечной недо­статочности при ИБС. При этом ингибиторы АПФ снижают процент внезапной смерти при сердечней недостаточности, проявляя антиаритмическое действие, а с другой стороны, - потенцируют антиангинальный эффект нитратов. При тяжелых функциональных классах сте­нокардии - антиангинальный эффект может быть усилен добавлением к терапии карведилола (селективный В₁- адреноблокатор + a-блокатор + мощный антиоксидант); добавление к терапии не селективного В-адрено-блокатора пропранолола (анаприлин, обзидан) возможно при Н1-Н11А реже – Н11В, но при этом суточная его доза не должна превышать 80 мг/сут. Из всех антагонистов кальция при сердечной не­достаточности можно назначить дополнительно амлодипин (норваск). Назначение других антагонистов кальция при сердечной недостаточ­ности не желательно.

В настоящее время рекомендовано крайне осторожно относится к назначению нифедипина из-за возможного увеличения частоты обострений ИБС и частоты внезапной смерти. Это препарат не первой линии на сегодняшний день, а глубокого резерва при ИБС. Только при непереносимости или наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам можно пойти на назначение ретардной формы препарата, которая вызывает меньшую активацию ренин-ангиотензиновой системы и связи с равномерным распределением гипотензивного эффекта в течение суток. Еще менее желательно назначение препара­та короткого действия - но тогда в суточной дозе не превышающей 40 мг/сут.