Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных лекарственных средств и оценка их эффективности

Таблица 26-30.Параметры фармакокинетики/фармакодинамики, определяющие эффективность различных антибиотиков in vivo

Для бета-лактамных антибиотиков характерно бактерицидное действие, которое проявляется в концентрациях, превышающих минимальную подавляющую концентрацию. При дальнейшем увеличении максимальных концентраций антибиотика скорость гибели бактерий не изменяется. Общее количество убитых микроорганизмов находится в зависимости от времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает значение минимальной подавляющей концентрации.

В связи с отсутствием у бета-лактамных антибиотиков клинически значимого постантибиотического эффекта наиболее важным для достижения эффекта является поддержание между введениями антибиотика сывороточных концентраций, превышающих минимальную подавляющую концентрацию. На основании экспериментальных исследований было установлено, что для достижения адекватного клинического эффекта концентрации, превышающие минимальную подавляющую концентрацию, должны поддерживаться в течение минимум половины интервала между дозами при применении β-лактамных антибиотиков, т.е. (Т >МПК) = 40-50%.

После того как концентрация препарата превысит величину минимальной подавляющей концентрации возбудителя, дальнейшее увеличение концентрации теряет смысл, так как эффективность этих препаратов зависит в основном от времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает минимальную подавляющую концентрацию. В тех случаях, когда Т>МПК >40-50% интервала между очередными дозами, применение β-лактамов эффективно более чем в 80% случаев.

Практически у всех бета-лактамных антибиотиков величина Т>МПК 90 по отношению к пневмококку составляет >40% интервала дозирования. При инфекциях, вызванных устойчивыми штаммами S. pneumoniae, только цефтриаксон сохраняет эффективную величину Т>МПК 90. В отношении H. influenzae эффективные концентрации в крови имеют место при терапии цефиксимом и цефтриаксоном.

Таблица 26-31.Величина времени, превышающего МПК 90 (Т>МПК), для некоторых пероральных бета-лактамных антибиотиков

PSSP - S. pneumoniae чувствительны к пенициллину.

PISP - S'. pneumoniae с промежуточной чувствительностью к пенициллину. PRSP - S. pneumoniae резистентны к пенициллину. HI - H. influenzae.

Бактерицидное действие карбапенемов, как и других бета-лактамов, зависит также не от максимальной концентрации (как, например, для аминогликозидов), а от времени поддержания уровня в крови выше минимальной подавляющей концентрации для данного возбудителя. Не следует стремиться к тому, чтобы максимальная концентрация в крови превышала минимальную подавляющую концентрацию в 10- 15 раз; достаточно её поддержания на уровне 2-4-кратных значений. Повышение концентрации бета-лактамов выше этого уровня не приводит к увеличению эффекта, т.е. более важна не величина разовой дозы, а кратность введения карбапенемов.

Для аминогликозидов характерно быстрое бактерицидное действие, причём выраженность его прямо зависит от максимальной концентрации.

Учитывая наличие у аминогликозидов выраженного постантибиотического эффекта, для достижения максимального клинического эффекта целесообразно увеличение величины разовой дозы препарата, при этом интервалы между дозами имеют меньшее значение. Это объясняет современные рекомендации по введению суточной дозы аминогликозидов в один приём. Аминогликозиды имеют примерно одинаковую тканевую и плазменную концентрацию.

Фторхинолоны характеризуются быстрым бактерицидным действием, напрямую зависящим от концентрации препарата в крови. В отличие от аминогликозидов, для фторхинолонов характерен умеренный постантибиотический эффект. В связи с этим клиническая эффективность фторхинолонов является функцией не только величины максимальной концентрации, но и времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что параметром, наиболее точно прогнозирующим эффективность фторхинолонов, является отношение площади под кривой «концентрация- время» к значению минимальной подавляющей концентрации.

Этот интегральный параметр можно обозначить как AUC/МПК. В исследовании А. Forrest (1993) было показано, что адекватный клинический эффект (80%) и выше при применении ципрофлоксацина у тяжёлых больных в отделениях интенсивной терапии может быть достигнут при значении AUC/МПК, превышающем 125. В этом же исследовании были рассчитаны дозы ципрофлоксацина, при которых ожидается адекватный клинический и бактериологический эффект при выделении различных микроорганизмов. В отношении высокочувствительных штаммов, для которых МПК <0,2 мкг/мл, все изученные дозы ципрофлоксацина (600-1200 мг/сут) могут быть эффективны (AUC/МПК >125).

При выделении менее чувствительных штаммов (S. aureus, P. aerugenosa) МПК = 0,5 мг/л, для достижения адекватного эффекта (AUC/МПК >125) требуется увеличение суточной дозы ципрофлоксацина до 1,2 г. Было доказано, что предупредить возникновение устойчивых штаммов бактерий в процессе лечения можно, если значения AUC/МПК ципрофлоксацина будут превышать 100. Эффективность препаратов этой группы определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией; таким образом, основным фармакокинетическим параметром эффективности для этой группы является соотношение AUC/МПК. Эффективное значение AUC/МПК для

S. pneumoniae >25-30 (табл. 16), для H. influenzae >25, а для грамотрицательных бацилл >100. В одном из исследований клиническая и микробиологическая эффективность ципрофлоксацина у 64 пациентов с тяжёлой респираторной инфекцией наблюдалась в тех случаях, когда соотношение AUC/МИК было >125, а у 134 пациентов, получавших лечение левофлоксацином, вероятность клинического и микробиологического выздоровления была значительно выше, когда отношение AUC/МИК составляло 100. В отличие от ципрофлоксацина левофлоксацин демонстрирует высокую эффективность при бактериемии.

Все фторхинолоны достигают эффективного уровня AUC/МПК по отношению к H. influenzae. Эффективное значение AUC/МПК для S. pneumoniae достигается только у новых фторхинолонов с повышенной антипневмокковой активностью (табл. 26-32).

Таблица 26-32.Отношение AUC/МПК (24 ч) для фторхинолонов при лечении пневмококковой ин-

Оценка эффективности, безопасности и продолжительности антибактериальной терапии

Оценка эффективности выбранной терапии, как правило, складывается из оценки клинической эффективности и микробиологической эффективности, которая может проводиться как во время терапии (на 3-5-е сутки), так и после её завершения.

Клинические критерии

Самое распространённое положение можно представить так: если антибиотик назначен правильно, положительная динамика, хотя бы по отдельным показателям, отмечается уже на 2-3-и сутки. Через 7-10 дней этиотропное лечение инфекционно-воспалительного процесса часто можно завершить. Если положительной динамики через 2-3 сут нет, то необходима коррекция терапии; её следует проводить на основании пробелов в противомикробном спектре ранее назначенного препарата с учётом бактериологических данных.

Эффективность вновь назначенного антибиотика или комбинации антибиотиков оценивается вновь через 48-72 ч, и при положительном

клиническом эффекте лечение продолжается 7-10 дней; при адекватном выборе средств потребность в третьей смене антибиотиков возникает редко.

Выделяют следующие клинико-лабораторные критерии достаточности антибактериальной терапии, после чего препарат может быть отменён:

• 2-3 дня нормальной температуры;

• отсутствие интоксикации;

• стабильная гемодинамика (отсутствие артериальной гипотензии, тахикардии);

• частота дыхания не выше 20 в минуту;

• положительная динамика основных симптомов заболевания (кашель, количество мокроты, хрипы в лёгких, болезненность живота, отделяемое по дренажу и т.д.);

• отсутствие гнойной мокроты (при бронхолёгочных инфекциях), пиурии и лейкоцитурии при мочевых инфекциях (осмотр и обследование инфицированных участков, состояние гнойной раны и т.д.);

• положительная рентгенографическая динамика;

• количество лейкоцитов в крови <9х109/л;

• количество палочкоядерных нейтрофилов менее 7%. Другие изменённые лабораторные показатели (СОЭ, фибриноген,

С-реактивный белок и др.) не могут служить критериями достаточности антибактериальной терапии. Следует подчеркнуть, что к моменту прекращения антибактериальной терапии могут сохраняться некоторые симптомы заболевания (например, кашель, отделение мокроты, хрипы в лёгких, инфильтрация на рентгенограммах и др.), что не всегда является поводом для продления применения антибиотика.

Отмена противомикробного препарата не означает прекращения лечения больного во всех случаях. При необходимости терапия может быть продолжена с использованием физиотерапевтических методов лечения, иммунотерапии и т.д.

Это положение не касается таких состояний, как стафилококковые инфекции (особенно в случае стафилококков, резистентных к метициллину), атипичные пневмонии, вызванные хламидиями, микоплазмой или легионеллой, менингит, эндокардит, фебрильная нейтропения, при которых вследствие особых условий возникновения и течения инфекций требуются более длительные курсы антибактериальной терапии, даже при быстром достижении клинического улучшения больного.

При наличии у больного тяжёлых сопутствующих заболеваний, снижении иммунитета продолжительность антибиотикотерапии также увеличивается индивидуально.