Взаимодействие между антибиотиками
Комбинация антимикробных препаратов выбирается для расширения спектра антибактериальной активности и/или усиления терапевтического эффекта. Синергидный эффект возникает при сочетании двух препаратов бактерицидного действия; двух бактериостатических пре-
паратов; бактерицидного препарата (нарушающего функцию цитоплазматической мембраны) с бактериостатическим. Антагонистический эффект наблюдается при назначении бактериолитических препаратов, нарушающих синтез микробной стенки (т.е. действующих только в фазе деления клетки), с бактериостатическими (блокирующими фазу деления) препаратами.
Помимо фармакодинамического взаимодействия химиопрепаратов, следует учитывать возможность их физико-химической (фармацевтической) несовместимости, что, однако, не является противопоказанием к их комбинированному назначению (например, пенициллин и гентамицин вводятся в разных шприцах и капельницах).
Несовместимы в одних растворах следующие препараты:
• пенициллины с витаминами С, группы В, гентамицином;
• ампициллин с гидрокортизоном;
• карбенициллин с канамицином, гентамицином;
• тетрациклины с сульфаниламидами, гидрокортизоном, солями кальция, бикарбонатом натрия;
• все антибиотики с гепарином.
Лучшее правило: всегда вводить антибиотики раздельно! Комбинированное назначение антибиотиков используют для:
• повышения антибактериальной эффективности (лечение тяжё- лых инфекций до установления бактериологического диагноза);
• замедления развития резистентности при хронической инфекции (туберкулёз, лепра, хронический бронхит);
• снижения дозы противомикробного препарата с выраженным токсическим действием без снижения эффективности терапии.
Примеры рациональных комбинаций АМП приведены в табл. 26-29.
Таблица 26-29.Фармакодинамическое взаимодействие антибиотиков
Окончание табл. 26-29
Выведение (элиминация). Взаимодействие ЛС на уровне выведения
Основные пути элиминации ЛС - экскреция и метаболизм (биотрансформация - см. выше). Лекарственные препараты выводятся из организма преимущественно почками.
Другие органы, ткани и жидкости организма играют в этом процессе меньшую роль: лёгкие, грудное молоко (ко-тримоксазол, пенициллины, метронидазол, тетрациклины), пот, слёзы и выделения половых органов (пациент поднимает тревогу, если не был заранее предупреждён, что рифампицин окрашивает мочу, слёзную жидкость и другие жидкости организма в оранжево-красноватый цвет). Некоторые (рифампицин, тетрациклины, эритромицин, фторхинолоны и др.) антибиотики выводятся в высоком проценте с жёлчью, часть из них затем рециркулирует (после повторного всасывания выводятся с жёлчью, поддерживая высокую концентрацию ЛС в кишечнике). Эта фармакокинетическая характеристика антимикробного ЛС позволяет выбирать антибиотик для лечения холецистита и халангита, кишечных инфекций. Некоторые ЛС после выведения с жёлчью рециркулируют и окончательно в высоком проценте выводятся почками (тетрациклины), другие инактивируются в кишечнике (хлорамфеникол - при рециркуляции его неактивный метаболит реактивируется посредством гидролиза в кишечнике).
Выделение препарата почками происходит главным образом благодаря трём следующим процессам: клубочковой фильтрации, пассивной реабсорбции в канальцах, активной секреции в канальцах.
Примером препаратов, клиренс которых соответствует скорости клубочковой фильтрации, является (после поправки на связывание с
белками) гентамицин. Поскольку креатинин очищается в основном фильтрацией, измерение скорости почечного клиренса важно для оценки скорости клиренса этих ЛС (проба Реберга). На клиренс также могут влиять два других механизма - секреция и реабсорбция, но в этом случае их действия уравновешивают друг друга. При беременности скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70% и препараты, которые выделяются преимущественно почками, будут элиминироваться быстрее (клиренс ампициллина увеличивается во время беременности).
Некоторые препараты препятствуют активной канальцевой секреции, что является основой взаимодействия некоторых из них: пробенецид препятствует активной секреции пенициллина, пролонгируя его действие, фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, что может привести к появлению органотоксических эффектов - ототоксическому и нефротоксическому, вплоть до развития нефронекроза при длительном применении указанной комбинации; фуросемид подавляет также клиренс ампициллина и цефалоспоринов.
Фармакокинетические характеристики антибиотиков (процент выведения ЛС почками в неизменённом виде или в форме активных метаболитов) позволяют выбирать их для лечения инфекции мочевых путей (большая часть современных антибиотиков). При низком проценте выведения почками и высоком проценте выведения с жёлчью антибиотик не может быть применён для лечения инфекции почек (препараты группы эритромицина).
При выборе препарата для лечения инфекций мочеполовых органов следует учитывать кислотность мочи.
В зависимости от влияния кислотности мочи на активность различают следующие антибиотики.
1. Противомикробные препараты, эффективные при кислой реакции мочи (рН 5,0-6,5): пенициллины, тетрациклины, 8-оксихи- нолины, хинолины, рифампицин, фурадонин, фуразолин.
2. Противомикробные препараты, эффективные при щелочной реакции мочи (рН 7,5-8,5): макролиды, линкомицин, аминогликозиды.
3. Противомикробные препараты, эффективность которых не зависит от рН мочи: хлорамфеникол, полимиксины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин, фурацилин, фуразолидон, циклосерин.
Для подкисления мочи используют аскорбиновую кислоту, кальция хлорид, для подщелачивания - содовое питьё, щелочную минеральную воду.
В последние годы значительно расширилась информация о необходимости изменения режима дозирования антибиотиков при почечной
недостаточности (снижение дозы препарата или удлинение интервала между введением ЛС) в зависимости от уровня снижения клиренса креатинина или уровня креатина в сыворотке крови, при проведении гемодиализа, а по вновь создаваемым антибиотикам резерва - при пересадке почки.
Следует учитывать, что даже при нормальном клиренсе креатинина и концентрации мочевины в крови у пожилых людей почечный резерв снижен и после 70 лет необходимо уменьшение доз препарата.
Скорость почечной элиминации препаратов снижается при дегидратации, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, задержке мочи.
Выделяют антибиотики, режим введения которых корригируется при:
• заболеваниях желчевыводящих путей и печёночной недостаточности (хлорамфеникол, эритромицин, доксициклин, фузидовая кислота, рифамицины);
• заболеваниях почек и снижении CL креатинина;
• снижении клиренса креатинина ниже 80 мл/мин - аминогликозиды: карбенициллин, полимиксин В, тетрациклины (кроме доксициклина);
• снижении CL креатинина ниже 30 мл/мин - бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, цефалоспорины.
Сведения об особенностях режима дозирования некоторых антибиотиков при почечной недостаточности представлены в прил. 2.