Этапы внутриклеточной рецепции.

Механизм действия гормонов.

По отношению к гормонам клетки, ткани можно разделить на 3 группы:

1. Гормонзависимые клетки – дифференцировка и функционирование зависит от наличия гормонов.

Например: Для эстрогенов гормонзависимыми клетками являются клетки органов женской половой сферы, андрогенов – органы мужской половой сферы, для АКТГ – клетки коры надпочечников.

2. Гормончувствительные клетки – без гормона дифференцируются и функционируют, но все процессы активируются в присутствии гормона. Для АКТГ – клетки жировой ткани.

3. Гормоннезависимые клетки. В физиологических концентрациях гормон не оказывает, но фармакологических оказывает, но влияние уже другое.

В пределах одного органа или даже ткани могут быть все три вида клеток, соответственно этому происходит распределение гормонов из кровотока по органами и тканям.

Например эстрогены (Н³-эстрадиол)

1 – мышца (гормоннезависимая ткань)

2 – поджелудочная железа (гормончувствительная ткань)

3 – матка (гормонзависимая ткань)

4 – печень (метаболизм гормонов).

Взаимодействие клетки-мишени с гормоном обеспечивают клеточные рецепторы или циторецепторы. По химической природе циторецепторы являются белками. Каждая группа гормонов избирательно связывается со строго определенными белками – рецепторами. Если рецепторный белок отсутствует в клетке, то она резистентна к действию физиологических концентраций гормона.

Структура рецепторов заложена в геноме и экспрессия рецепторов начинается перед синтезом гормонов.

Молекула белка-рецептора содержит:

1. Участок, принимающий сигнал (гормонсвязывающий участок).

2. Сопрягающие механизмы – структурные компоненты, вызывающие конформационные изменения молекулы рецептора и активирующие ее.

3. Эффекторный участок – места, обеспечивающие взаимодействие с субклеточными структурами клетки, ответственные за инициацию специфических гормональных эффекторов – или другими словами переводящими гормональный сигнал на язык клеточного метаболизма.

Свойства белков рецепторов.

1. Высокое сродство рецепторов к связываемому гормону.

Гормон улавливается клеткой-мишенью в очень низких концентрациях. Это обуславливает высокую чувствительность клетки к гормону.

2. Высокая избирательность – рецепторные белки способны связывать преимущественно определенную группу природных и синтетических гормонов. Рецепторы эстрогенов связывают только биологически активные эстрогены, но не связывают андрогены и кортикостероиды.

3. Ограниченная связывающая емкость – это свойство ограничивает взаимодействие клетки с гормонами в рамках физиологических и умеренных фармакологических концентраций. При физиологических состояниях только часть рецепторных молекул занята гормоном.

Взаимодействие гормона с рецептором происходит в соответствии с законом действия масс, поэтому избыточная концентрация рецепторных молекул обеспечивает высокую скорость гормон-рецепторного взаимодействия.

Фармакологические эффекты гормонов могут быть обусловлены не только связыванием их рецепторами, но их неспецифическим взаимодействием с различными нерецепторными белками клетки.

Концентрация рецепторных белков положительно коррелирует со степенью чувствительности различных клеток к гормону.

4. Специфическая тканевая локализация рецепторов – на одних клетках-мишенях больше рецепторов для одного гормона, а на другом для другого.

Циторецепторы делят на 2 группы:

1. Внутриклеточный тип рецепции характерен для стероидных и тиреоидных гормонов. Этот тип рецепции предполагает относительно свободное проникновение гормонов через плазматическую мембрану.

2. Мембранный тип рецепции обеспечивает взаимодействие с гормонами плохо проникающими внутрь клетки. Для реализации эффекта этих гормонов необходимы внутриклеточные медиаторы, которые опосредуют их эффекты.

Мембранная рецепция.

Действие гормонов с мембранным типом рецепции осуществляется с помощью посредников. Рецепторы таких гормонов состоят из 2 частей: 1) узнающий фрагмент ориентирован к наружной поверхности мембраны; 2) сопрягающий фрагмент – структурные компоненты, вызывающие конформационные изменения молекулы рецептора и активирующие ее; 3) эффекторный фрагмент – внутрь.

Типы мембранных медиаторов.

Наиболее изучены в настоящее время следующие типы мембранных акцепторов и соответственно главных внутриклеточных медиаторов действия гормонов:

1. Аденилатциклазная система, которая имеет в качестве посредника ц-АМФ

Этапы образования ц-АМФ:

В мембране клетки находится фермент аденилатциклаза. На аденилатциклазу действуют различные гормоны.

Под действием аденилатциклазы происходит превращение АТФ в АМФ, который является предшественником для образования медиатора или посредника ц-АМФ

АТФ АМФ ц-АМФ

Процесс образования медиатора ц-АМФ ингибируется фосфодиэстеразой.

2. Гуанилатциклазная система

ГТФ ГМФ ц-ГМФ

Включение этой системы происходит вторично и осуществляется Са²⁺.

3. «Медленные» кальциевые каналы – неидентифицированные трансмембранные белки, определяющие усиленное вхождение в клетку Са²⁺. В качестве посредника выступают иона Са.

4. Мембранные протеазы ограниченного действия. Под действием протеаз из белков образуются посредники – специальные регуляторные пептиды (чаще регуляторные пептиды). Пример: протеазы-кининовая система.

Эффекторная часть рецептора	Предшественники	Медиаторы
Аденилатциклаза Гуанилатциклаза Цистерны Са Протеазы	АМФ ГМФ Ионы Са2+ Белки	ц-АМФ ц-ГМФ Са2+ (кальмодулин) Пептиды

Ряд гормонов одновременно действуют по Са²⁺ и ц-АМФ – путям. Оба пути включается под влиянием гормонов независимо друг от друга, на поздних этапах они могут переплетаться. Так действуют тропные гормоны гипофиза, паратгормон, АДГ, кальцитонин, катехоламины.

Вместе с тем, ангиотензины, окситоцин действуют через Са-каналы, не подключая ц-АМФ – механизм.

Инсулин, соматомедины оказывают влияние через Са²⁺ и одновременно включают протеазный механизм.

В последние годы интенсивно изучаются механизму увеличения концентрации Са²⁺. Установлено, что Са²⁺ связывается особым Са-связывающим белком – кальмодулином. Установлено, что кальмоделин выполняет роль посредника эффектов Са²⁺.

Обнаружено, что психотропные препараты типа аминозина, избирательно связываясь с кальмодулином ингибируют его способность взаимодействовать с гормонами.

Контроль рецепции гормонов.

Существует 2 вида контроля:

1. Гомоспецифический контроль

Гормон, связываясь с рецептором, уменьшает концентрацию свободных гормонов и снижает скорость взаимодействия с новой порцией гормона. Роль этого механизма ограничена, т.к. имеет место избыток рецепторов по отношению к концентрациям гормона.

Более существенную роль в саморегуляции рецепторного процесса играет механизм регуляции по типу обратной отрицательной связи – происходит снижение концентрации активных рецепторов.

2. Гетероспецифический контроль – его суть сводится к воздействию одних гормонов на рецепторы других. Например, эстрогены регулируют синтез рецепторов глюкокортикоидов и андрогенов, тиреоидные гормоны – рецепторов эстрогенов.

Гормоны.

Эндокринная система представлена в организме совокупностью эндокринных желез (желез внутренней секреции), реализующих контролирующие функции гуморально с помощью гормонов.

В организме существует 2 типа желез – эндокринные и экзокринные железы. Экзокринные железы (пищеварительные, потовые сальные). Эндокринные железы не имеют протоков и выделяют секрет в кровь, лимфу, ликвор. Они обильно снабжены кровеносными сосудами.

Эндокринные железы – это специализированные популяции секреторных клеток, которые образуют и выделяют в циркулирующие жидкости свои специфические сигнальные продукты – гормоны или их ближайшие биосинтетические предшественники.

Важнейшие свойства гормонов:

1. Образование специализированными клетками эндокринных желез.

2. высокая и специфическая биологическая активность

3. Секретируемость в циркулирующие жидкости.

4. Дистантность действия.

1. Специализированные железистые клетки могут формировать целый эндокринный орган, причем в одних случаях такой орган (например, щитовидная железа) может стоять преимущественно из одних секреторных клеток, продуцирующих одну группу гормонов, в других (например, гипофиз или надпочечники) – из ряда популяций эндокринных клеток, каждая из которых секретирует свой гормон или группу гормонов.

Эндокринные железы в некоторых случаях секретируют не сам активный гормон, а его ближайший биосинтетический предшественник (прогормон), активируемый на периферии. В печени синтезируется прогормон ангиотензиноген, который в крови превращается в ангиотензины.

2. Высокая и специфическая биологическая активность. Гормоны оказывают свое действие в чрезвычайно низкий концентрациях – 10^-11 – 10^-6 ммоль/л. 1 г адреналина активирует работу 10⁸ изолированных сердец.

3. Секретируемость в кровь – отличительный признак гормонов от других биологически активных соединений, которые образуются в кровотоке, и не секретируются в кровь. Например, 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол образуются в коре надпочечников, но не секретируются в кровь.

4. Дистантность действия – гормоны оказывают свое действие на расстоянии от места синтеза.

Гормоны представляют собой биоорганические соединения различной химической природы, обладающие особой структурой, которая обусловливает из высокоспецифическую биологическую активность как системных регуляторов физиологических процессов.

По химической структуре гормоны можно разделить не 3 группы:

1. Стероиды.

2. Производные аминокислот.

3. Белково-пептидные гормоны. Внутри каждой группы выделяют еще группы гормонов.

Классификация гормонов.

Гормоны
Стероидные	Производные аминокислот	Белково-пептидные гормоны
Кортикостероиды	Половые	Трипто-фана мела-тонин (гормон эпифиза)	Тирозина	1. Нейрогипофи-зарные 2. Гипоталамичес-кие релизинг-факторы 3. Пептиды поджелудочной железы (инсулин, глюкагон) 4. Гипофизарные (пептиды типа АКТГ) 5. Белки паращи-товидных желез (паратгормон, кальцитонин)
Глюко-корти-коиды	Минера-локорти-коиды	Ан-дро-гены	Эс-тро-гены	Кате-хол-амины	Тиреоид-ные гормоны

В составе белково-пептидных гормонов можно выделить 3 фрагмента, имеющих разное функциональное значение:

1. Адресный фрагмент – гаптомер – обеспечивает поиск мест специфического действия, но не вызывает биологических эффектов.

2. Актон – эффектомер - обеспечивает включение гормональных эффектов.

3. Вспомогательный (дополнительный) фрагмент стабилизирующий гормон, регулируя его активность, но не оказывает прямого влияния на реализацию гормонального эффекта.

Отличительная черта адресных фрагментов – способность в физиологических концентрациях конкурировать с цельной молекулой гормона за связывание с определенными рецепторами и неспособность в любых концентрациях воспроизводить гормональный эффект. Вместе с тем актоны практически не конкурируют в физиологических концентрациях с цельной молекулой гормона за связывание с реагирующей клеткой, но могут в сверхфизиологических концентрациях вызывать специфические гормональные эффекты.

Химической модификацией структуры гормональной молекулы можно получить производное гормона, которое будет связываться рецепторами, но не будет вызывать эффекта. Такие модифицированные соединения могут обратимо конкурировать с нативными гормонами за связи рецепторов, блокируя гормональный эффект. На этом принципе основано действие антигормонов конкурентного типа.

Синтез гормонов.

I. Синтез стероидных гормонов.

Биосинтез стероидных гормонов идет из холестерина. Холестерин синтезируется из ацетил-КоА.

Большая часть холестерина в эндокринных клетках содержится в составе липидных капель, локализированных в цитоплазме, в форме эфиров с жирными кислотами.

Биосинтез мелатонина.

Мелатонин образуется из триптофана в паренхиматозных клетках эпифиза – пинеалоцитах.

Секреция гормонов.

Секреция гормонов – совокупность процессов, обусловливающих освобождение биосинтезированных гормональных соединений из эндокринных клеток в венозную кровь и лимфу.

Секреторные клетки можно разделить на 3 типа:

1. Освобождение гормонов из клеточных секреторных гранул (секреция белково-пептидных гормонов и катехоламинов).

2. Освобождение гормонов из белковосвязанной формы (секреция тиреоидных гормонов).

3. Относительно свободная диффузия гормонов через клеточные мембраны (стероидные гормоны).

Транспорт гормонов.

Гормоны циркулируют в крови в нескольких формах:

1. В свободном виде (в виде водного раствора)

2. В форме комплексов со специфическими белками плазмы

3. В форме неспецифических комплексов с плазменными белками

4. В форме неспецифических комплексов с форменными элементами крови.

Этот механизм связывания гормонов обеспечивает стабильный уровень гормонов и механизм депонирования гормонов, что ограничивает поступление гормонов из крови в ткани.

Неспецифические белки.

1. Орозомукоид – связывает различные стероидные гормоны.

2. Сывороточный альбумин – различные гормоны.

3. Трансферин

4. Трипсин

5. -глобулины

Метаболизм андрогенов.

Для метаболизма секретируемых андрогенов характерна серия реакций активации на периферии. В основе активации лежат реакции восстановления, гидроксилирования.

Метаболизм эстрогенов.

Метаболизм сводится к реакциям гидроксилирования, метилирования углеродных атомов, окислению и восстановлению кислородной функции у 17С.

Метаболизм мелатонина.

Мелатонин превращается в 5-метоксииндолуксусную кислоту, 5-метокситриптофан и 6-оксимелатонин.

Регуляция обмена белков.

Показатели интенсивности синтеза белка в организме (анаболических процессов) является азотистый баланс. При высоком уровне анаболизма отмечается положительный азотистый баланс. В основе увеличения размеров каждой клетки лежит ускоренный синтез ДНК, РНК, белка и повышенная частота митозов.

Обмен белков склабывается из 2 противоположных прцессов:

1. процесса анаболизма, т.е. синтеза и

2. процесса катаболизма, т.е. распада белков.

В регуляции обмена белков принимают участие СТГ, инсулин, тиреидные гормоны, половые гормоны, кортикостероиды.

Главная роль в регуляции обмена белков принадлежит СТГ.

Этапы действия СТГ.

Эффекты, вызываемые СТГ во времени можно разделить на 3 группы:

1. Ранние эффекты – 2 ч. – увеличивается проницаемость клеточных мембран для глюкозы, аминокислот, интенсивно идет фосфорилирование белков-фрагментов.

2. Начальные эффекты – до 48 часов. Усиливается процесс транскрипции, увеличивается концентрация и-РНК, т-РНК, активируется трансляция.

3. Поздние Эффекты – после 48 часов. Интенсивно идут процессы репликации, увеличивается масса органов.

Наиболее чувствительны к СТГ хрящевая, костная, мышечная ткань, а также печень.

СТГ оказывает влияние на печень, стимулирует выделение печенью соматомединов. Соматомедины опосредуют действие СТГ. В печени СТГ усиливает синтез белков через 30 минут. В печени под действием СТГ усиливается фосфорилирование белков рибосом и хроматина. Таким образом, активируя синтез в печени соматомадинов, СТГ оказывает влияние на синтез белка в костной и хрящевой тканях.

СТГ наиболее интенсивно стимулирует обмен белков в костной и хрящевой тканях, что оказывает влияние на линейный рост.

В растущем организме к действию СТГ наиболее чувствительны хрящевые зоны эпифизов трубчатых костей и всего организма в длину.

СТГ влияет на мышечную ткань, что приводит к увеличению массы тела.

При избыточной продукции СТГ в детском возрасте развивается гигантизм, для которого характерно пропорциональное увеличение роста и массы тела за счет увеличения массы костей и мышц.

Недостаточность СТГ в организме ребенка приводит к гипофизарной карликовости.

Гиперпродукция СТГ у взрослых людей приводит к акромегалии. Для акромегалии характерно неравномерное разрастание скелета, непропорциональное увеличение костей черепа, нижней челюсти, костей рук, стоп, хрящей носа, ушных раковин, некоторых мышц (языка).

Инсулин усиливает анаболические процессы в мышцах, печени, почках, в мягких соединительных тканях.

Этапы действия инсулина.

1. Инсулин увеличивает проницаемость мембран для аминокислот.

2. Усиливает процесс энергообразования за счет окисления глюкозы, т.к. все синтетические процессы требуют затраты энергии.

3. Усиливает процесс транскрипции р-РНК, м-РНК.

4. Усиливает трансляцию.

5. Усиливает выработку СТГ.

Инсулин оказывает стимулирующее действие на линейный рост организма.

Тиреоидные гормоны – три и тетрайодтиранины. Действует эффект концентрации. В низких дозах тиреоидные гормоны стимулируют, а в высоких тормозят синтез белков. Большие дозы приводят к снижению синтеза белков в рибосомах, вызывают процесс разобщения окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания в печени и мышцах, что сопровождается снижением массы тела, отрицательным азотистым балансом. Возникает «болезнь митохондрий» или тиреотоксикоз (падение веса, мышечная слабость).

При нарушении в детстве функции щитовидной железы развивается кретинизм или щитовидная карликовость. Рост и созревание мозга задерживается, и ребенок остается психически неполноценными всю жизнь (кретинизм).

Дефицит тиреоидных гормонов у взрослых сопровождается развитием микседемы.

Для микседемы характерно угнетение психических функций, больной становится психически замедленным, забывчивым, рефлексы замедляются: увеличение латентного периода коленного рефлекса – обычный клинический признак гипотиреоидизма.

При гипертиреозе активация ЦНС может быть обусловлена эффектами катехоламинов.

Тиреоидные гормоны необходимы для развития и функционирования половых желез. Гипотиреоз матери во время беременности обуславливает дефекты развития половых желез плода.

Тиреоидные гормоны влияют на строение и функции кожи и ее придатков. У млекопитающих способствуют развитию волосяного покрова.

Половые гормоны.

Половые гормоны оказывают анаболический эффект.

Андрогены оказывают анаболический эффект на синтез белков в мышцах, хрящевой ткани, покровной ткани, в печени, почках в органах половой сферы.

Андрогены усиливают процессы транскрипции, трансляции, выработку СТГ.

Действие андрогенов без СТГ выражено слабо.

Эстрогены оказывают анаболическое действие на синтез белка в печени, почках, сердце и половых органах.

Эстроегны в период полового созревания ингибируют продукцию СТГ, тормозят синтез белка в мышцах и хрящевой ткани, что вызывает остановку роста.

Действие эстрогенов без СТГ выражено слабо. Соматотропный гормон оказывает влияние на эстрогены и наоборот.

Кортикостероиды (глюкокортикоиды) являются антагонистами СТГ. В основе катаболического действия глюкокортикоидов лежит торможение синтеза белка, особенно в лимфоидной ткани. Это свойство используется для повышения функции лимфоидной ткани, что особенно важно при пересадке тканей. Глюкокортикоиды являются иммуносупрессорами.

В печени глюкокортикоиды обладают анаболическим эффектом. В печени глюкокортикоиды стимулируют синтез белков-ферментов глюконеогенеза, а также синтез ферментов амиокислотного обмена. Глюкокортикоиды стимулируют синтез м-РНК и р-РНК.

Функции кальция.

1. Участие в контактном узнавании клеток за счет образования катионных Са²⁺ мостиков.

2. Стабилизация формы клеток в результате взаимодействия с компонентами клеточных мембран и цитоскелета.

3. Регуляция проницаемости мембран нейронов и миоцитов.

4. Участие в мышечном сокращении.

5. Стимуляция биосинтетических и секреторных процессов.

6. Регуляция активности ряда ферментов.

7. Регуляция окислительного фосфорилирования.

8. Стимуляция свертывания крови.

9. Опосредование эффектов ряда гормонов.

Концентрация Са в крови стабильна, ее колебания не превышают 3%. В плазме крови содержится 2,4 – 4 ммоль/л (9-11 мг%) кальция.

Уровень кальция зависит от функционального состояния 3 структур организма:

1. Костного аппарата – резервуара Са.

2. Тонкого кишечника, который обеспечивает всасывание Са и его реабсорбцию.

3. Почек, в которых осуществляется реабсорбция ионов кальция и фосфора.

Уровень кальция в организме контролируется 2 гормонами: паратгормоном и кальцитонином, а также витамином 1,25 (ОН)₂ D₃.

Паратгормон обладает гиперкальциемическим действием и одновременно снижает концентрацию фосфатов в крови.

В кости паратгормон стимулирует мобилизацию и выход в кровь Са²⁺.

В кишечнике паратгормон усиливает всасывание Са²⁺ в кровь.

В почках паратгормон усиливает реабсорбцию Са²⁺ в дистальных сегментах извитых канальцев и тормозит реабсорбцию фосфатных ионов в проксимальных отделах канальцевого аппарата.

Паратгормон стимулирует в почках синтез 1,25 (ОН)₂ D₃ из малоактивного 25-ОН-D₃.

1,25 (ОН)₂D₃ витамин усиливает всасывание Са²⁺ и фосфатов в слизистой тонкого кишечника, мобилизует Са²⁺ и фосфаты из костной ткани и увеличивает реабсорбцию Са²⁺ в почках.

Кальцитонин – гипокальцемический гормон.

В костной ткани кальцитонин способствует отложению Са²⁺.

Замедляет всасывание Са и фосфатов из кишечника.

В почках кальцитонин препятствует реабсорбции Са²⁺.

В отношении уровня фосфатов в крови кальцитонин и паратгормон являются синергистами: оба гормона вызывают гипофосфатемию.

Отклонения в концентрации Са²⁺ в крови, превышающие 3-5%, приводят к специфическому изменению интенсивности функционирования желез, секретирующих паратгормон и кальцитонин.

Повышение уровня ионов Са²⁺ в крови стимулирует секрецию кальцитонина и торможение секреции паратгормона и 1,25 (ОН)₂D₃.

Повышение уровня ионов Са²⁺ в крови стимулирует секрецию паратгормона и витамина D₃ и тормозит секрецию кальцитонина.

Гипокальцемия – онемение и покалывание в пальцах и оклоротовой области, гиперреактивные рефлексы, спазмы мышц, тетания, судороги. У новорожденных могут наблюдаться летаргия и плохое сосание.

При хронической гипокальцемии происходят переломы костей как следствие остеопороза.

Гиперкальцемия может сопровождаться кальцификацией мягких тканей. Образуются фосфаты кальция, которые откладываются во всех органах.

Механизм действия гормонов.

По отношению к гормонам клетки, ткани можно разделить на 3 группы:

1. Гормонзависимые клетки – дифференцировка и функционирование зависит от наличия гормонов.

Например: Для эстрогенов гормонзависимыми клетками являются клетки органов женской половой сферы, андрогенов – органы мужской половой сферы, для АКТГ – клетки коры надпочечников.

2. Гормончувствительные клетки – без гормона дифференцируются и функционируют, но все процессы активируются в присутствии гормона. Для АКТГ – клетки жировой ткани.

3. Гормоннезависимые клетки. В физиологических концентрациях гормон не оказывает, но фармакологических оказывает, но влияние уже другое.

В пределах одного органа или даже ткани могут быть все три вида клеток, соответственно этому происходит распределение гормонов из кровотока по органами и тканям.

Например эстрогены (Н³-эстрадиол)

1 – мышца (гормоннезависимая ткань)

2 – поджелудочная железа (гормончувствительная ткань)

3 – матка (гормонзависимая ткань)

4 – печень (метаболизм гормонов).

Взаимодействие клетки-мишени с гормоном обеспечивают клеточные рецепторы или циторецепторы. По химической природе циторецепторы являются белками. Каждая группа гормонов избирательно связывается со строго определенными белками – рецепторами. Если рецепторный белок отсутствует в клетке, то она резистентна к действию физиологических концентраций гормона.

Структура рецепторов заложена в геноме и экспрессия рецепторов начинается перед синтезом гормонов.

Молекула белка-рецептора содержит:

1. Участок, принимающий сигнал (гормонсвязывающий участок).

2. Сопрягающие механизмы – структурные компоненты, вызывающие конформационные изменения молекулы рецептора и активирующие ее.

3. Эффекторный участок – места, обеспечивающие взаимодействие с субклеточными структурами клетки, ответственные за инициацию специфических гормональных эффекторов – или другими словами переводящими гормональный сигнал на язык клеточного метаболизма.

Свойства белков рецепторов.

1. Высокое сродство рецепторов к связываемому гормону.

Гормон улавливается клеткой-мишенью в очень низких концентрациях. Это обуславливает высокую чувствительность клетки к гормону.

2. Высокая избирательность – рецепторные белки способны связывать преимущественно определенную группу природных и синтетических гормонов. Рецепторы эстрогенов связывают только биологически активные эстрогены, но не связывают андрогены и кортикостероиды.

3. Ограниченная связывающая емкость – это свойство ограничивает взаимодействие клетки с гормонами в рамках физиологических и умеренных фармакологических концентраций. При физиологических состояниях только часть рецепторных молекул занята гормоном.

Взаимодействие гормона с рецептором происходит в соответствии с законом действия масс, поэтому избыточная концентрация рецепторных молекул обеспечивает высокую скорость гормон-рецепторного взаимодействия.

Фармакологические эффекты гормонов могут быть обусловлены не только связыванием их рецепторами, но их неспецифическим взаимодействием с различными нерецепторными белками клетки.

Концентрация рецепторных белков положительно коррелирует со степенью чувствительности различных клеток к гормону.

4. Специфическая тканевая локализация рецепторов – на одних клетках-мишенях больше рецепторов для одного гормона, а на другом для другого.

Циторецепторы делят на 2 группы:

1. Внутриклеточный тип рецепции характерен для стероидных и тиреоидных гормонов. Этот тип рецепции предполагает относительно свободное проникновение гормонов через плазматическую мембрану.

2. Мембранный тип рецепции обеспечивает взаимодействие с гормонами плохо проникающими внутрь клетки. Для реализации эффекта этих гормонов необходимы внутриклеточные медиаторы, которые опосредуют их эффекты.

Этапы внутриклеточной рецепции.

Рецепторный цикл стероидных гормонов складывается из следующих этапов:

1. Проникновение гормона в цитозоль и образование гормон-рецепторного комплекса.

2. Активация гормон-рецепторного комплекса под действием t⁰, рН. Активация приводит к повышению сродства к ядерному хроматину, вследствие изменения конформации.

3. Проникновение активированного гормон-рецепторного комплекса из цитоплазмы в ядро.

4. Индукция специфических рецепторов – модуляция процесса

транскрипции.

5. Распад гормон-рецепторного комплекса.

Модель основных этапов рецепции стероидных гормонов.

Мембранная рецепция.

Действие гормонов с мембранным типом рецепции осуществляется с помощью посредников. Рецепторы таких гормонов состоят из 2 частей: 1) узнающий фрагмент ориентирован к наружной поверхности мембраны; 2) сопрягающий фрагмент – структурные компоненты, вызывающие конформационные изменения молекулы рецептора и активирующие ее; 3) эффекторный фрагмент – внутрь.

Типы мембранных медиаторов.

Наиболее изучены в настоящее время следующие типы мембранных акцепторов и соответственно главных внутриклеточных медиаторов действия гормонов:

1. Аденилатциклазная система, которая имеет в качестве посредника ц-АМФ

Этапы образования ц-АМФ:

В мембране клетки находится фермент аденилатциклаза. На аденилатциклазу действуют различные гормоны.

Под действием аденилатциклазы происходит превращение АТФ в АМФ, который является предшественником для образования медиатора или посредника ц-АМФ

АТФ АМФ ц-АМФ

Процесс образования медиатора ц-АМФ ингибируется фосфодиэстеразой.

2. Гуанилатциклазная система

ГТФ ГМФ ц-ГМФ

Включение этой системы происходит вторично и осуществляется Са²⁺.

3. «Медленные» кальциевые каналы – неидентифицированные трансмембранные белки, определяющие усиленное вхождение в клетку Са²⁺. В качестве посредника выступают иона Са.

4. Мембранные протеазы ограниченного действия. Под действием протеаз из белков образуются посредники – специальные регуляторные пептиды (чаще регуляторные пептиды). Пример: протеазы-кининовая система.

Эффекторная часть рецептора	Предшественники	Медиаторы
Аденилатциклаза Гуанилатциклаза Цистерны Са Протеазы	АМФ ГМФ Ионы Са2+ Белки	ц-АМФ ц-ГМФ Са2+ (кальмодулин) Пептиды

Ряд гормонов одновременно действуют по Са²⁺ и ц-АМФ – путям. Оба пути включается под влиянием гормонов независимо друг от друга, на поздних этапах они могут переплетаться. Так действуют тропные гормоны гипофиза, паратгормон, АДГ, кальцитонин, катехоламины.

Вместе с тем, ангиотензины, окситоцин действуют через Са-каналы, не подключая ц-АМФ – механизм.

Инсулин, соматомедины оказывают влияние через Са²⁺ и одновременно включают протеазный механизм.

В последние годы интенсивно изучаются механизму увеличения концентрации Са²⁺. Установлено, что Са²⁺ связывается особым Са-связывающим белком – кальмодулином. Установлено, что кальмоделин выполняет роль посредника эффектов Са²⁺.

Обнаружено, что психотропные препараты типа аминозина, избирательно связываясь с кальмодулином ингибируют его способность взаимодействовать с гормонами.