Моделирование процессов долговременной адаптации

Долговременная адаптация связана с морфологическими изменениями в тканях и органах, возникающими в ответ на двигательную деятельность в тренировочных и соревновательных условиях. Для описания процессов долговременной адаптации можно использовать функциональную систему (по П.К.Анохину), которая включает ЦНС, эндокринную систему, иммунную систему, мышцу.

Модель эндокринной системы

Развитие долговременной адаптации в процессе физической тренировки связывают с действием стрессов (стресс - состояние организма, характеризующееся развертыванием общего неспецифического механизма приспособления, чем обеспечивается положительный фон для осуществления гомеостатических реакций и мобилизуются защитные способности организма). Стрессы вызывают совокупность стереотипных ответных реакций организма. Г.Селье (1972) назвал их общим адаптационным синдромом (ОАС). Различают три стадии реакции адаптации:

- стадия тревоги, повышается секреция адреналина, кортикотропина, кортикоидов;

- стадия резистентности возникает после многократного или продолжительного действия стрессора, характеризуется повышением сопротивляемости организма к стрессору;

- стадия истощения развивается при чрезмерной интенсивности и (или) длительности стрессора.

Управление адаптационными процессами осуществляется ЦНС. По мере нарастания силы и продолжительности психического напряжения активируется деятельность структур мозга: гипоталамуса, ретикулярной формации, миндалевидного комплекса и гиппокампа. В ответ интенсифицируется деятельность гипофиза, гормоны передней доли гипофиза регулируют деятельность других желез внутренней секреции - щитовидной, половых, надпочечников. Имеется прямое влияние, например, симпатических нервов на скелетные мышцы за счет выделения медиатора - норадреналина из адренергических сплетений кровеносных сосудов.

Принято различать симпатоадреналовую, гипофизарно- адренокортикальную, гипофизарно-половую системы.

Симпатоадреналовая система ответственна за мобилизацию энергетических ресурсов. Адреналин образуется в надпочечниках и вместе с норадреналином действует через систему "аденилатциклаза - ц-АМФ". Для необходимого накопления ц-АМФ в клетке требуется ингибировать ц-АМФ-фосфодиэстеразу, фермент, катализирующий расщепление ц-АМФ. Ингибирование осуществляется глюкокортикоидами (инсулин противодействует этому эффекту).

Система "аденилатциклаза - ц-АМФ" действует следующим образом. Гормон током крови подходит к клетке, на наружной поверхности клеточной мембраны имеются рецепторы. Взаимодействие гормон - рецептор приводит к конформации рецептора, т.е. активации каталитического компонента аденилатциклазного комплекса. Далее, из АТФ начинает образовываться ц-АМФ, который участвует в регуляции метаболизма (расщеплении гликогена, активизации фосфофруктокиназы в мышцах, липолиза в жировых тканях), клеточной дифференциации, синтезе белков, мышечного сокращения.

Гипофизарно-адренокортикальная система включает нервные структуры (гипоталамус, ретикулярная формация и миндалевидный комплекс), кровоснабжение и надпочечники. В состоянии стресса усиливается выход кортиколиберина из гипоталамуса в кровоток. Это вызывает усиление секреции АКТГ, который током крови переносится в надпочечники. Нервная регуляция воздействует на гипофиз и приводит к секреции либеринов и статинов, а они регулируют секрецию тропных гормонов аденогипофиза АКТГ.

Механизм действия глюкокортикоидов на синтез ферментов может быть представлен следующим образом (по А.Виру, 1981):

Кортизол, кортикостерон, кортикотропин, кортиколиберин проходят через клеточную мембрану (процесс диффузии).

В клетке гормон (Г) соединяется со специфическим белком - рецептором (Рр), образуется комплекс Г-Рр.

Комплекс Г-Рр перемещается в ядро клетки (через 15 мин) и связывается с хроматином (ДНК).

Стимулируется активность структурного гена, усиливается транскрипция и-РНК.

И-РНК стимулирует синтез других видов РНК. Непосредственное действие глюкокортикоидов на аппарат трансляции состоит из двух этапов: 1) освобождения рибосом из эндоплазматической сети и усилении агрегации рибосом (наступает через 60 мин); 2) трансляция информации, т.е. синтез ферментов (в печени, в железах внутренней секреции, скелетных мышцах).

После выполнения своей роли в ядре клетки Г отцепляется от рецептора (время полураспада комплекса около 13 мин), выходит из клетки в неизменном виде.

На мембранах органов-мишеней имеются специальные рецепторы, благодаря которым осуществляется транспорт гормонов в клетку. Клетки печени имеют особенно много таких рецепторов, поэтому глюкокортикоиды в них интенсивно накапливаются и метаболизируются. Время полужизни большинства гормонов составляет 20-200 мин.

Гипофизарно-щитовидная система имеет гуморальные и нервные взаимосвязи. Предполагается ее синхронное функционирование с гипофизарно-адренокортикальной системой. Гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин, тиротропонин) положительно сказываются на процессах восстановления после выполнения физических упражнений.

Гипофизарно-половая система включает гипофиз, кору надпочечников, половые железы. Взаимосвязь между ними осуществляется нервным и гуморальным путем. Мужские половые гормоны - андрогены (стероидные гормоны), женские - эстрогены. У мужчин биосинтез андрогенов осуществляется в основном в клетках Лейдига (интерстициальных) семенников (главным образом тестостерон). В женском организме стероиды образуются в надпочечниках и яичниках, а также коже. Суточная продукция у мужчин составляет 4-7 мг, у женщин в 10-30 раз меньше. Органы-мишени андрогенов - предстательная железа, семенные пузырьки, семенники, придатки, скелетные мышцы, миокард и др. Этапы действия тестостерона на клетки органов мишеней следующие:

тестостерон превращается в более активное соединение 5-альфа-дегидротестостерон;

образуется комплекс Г-Рр;

комплекс активизируется в форму, проникающую в ядро;

взаимодействие с акцепторными участками хроматина ядра (ДНК);

усиливается матричная активность ДНК и синтез различных видов РНК;

активизируется биогенез рибо и полисом и синтез белков, в том числе андрогенозависимых ферментов;

увеличивается синтез ДНК и активизируется клеточное деление.

Важно заметить, что для тестостерона участие в синтезе белка необратимо, гормон полностью метаболизируется.

Модель эндокринной системы в предельно упрощенном виде может быть представлена так. Активизация деятельности ЦНС при выполнении физического упражнения приводит к секреции гормонов. Экспериментально было показано увеличение концентрации гормонов в крови с ростом мощности (активности ЦНС), в частности норадреналина. Эта зависимость может быть описана показательной функцией:

А1 = К1 x Iⁿ,

где А1 - скорость секреции гормона; I - интенсивность упражнения или степень активности ЦНС; К1, n - эмпирические коэффициенты. Аналогичные зависимости наблюдаются при изучении концентрации соматотропина, кортизола, кортикостерона, кортикотропина, кортиколиберина.

Гормоны, попадающие в кровь, подвергаются элиминации, причем при росте мощности интенсивность метаболизма, в частности глюкокортикоидов, возрастает, поэтому соотношение между мощностью работы, содержанием гормонов в теле и скоростью элиминации гормонов может быть представлено в виде следующей зависимости:

B0 = К2 x (1 - EXP(- K3 x B x Iⁿ)) + K4 x (1 - EXP(K5 x B)),

где I - интенсивность; В - концентрация гормонов в теле; К2, К3, К4, К5, n - эмпирические коэффициенты.

Глюкокортикоиды в восстановительном периоде накапливаются в органах-мишенях, повышение адренокортикальной активности приводит к снижению на вторые-третьи сутки концентрации кортикостероидов в крови. Скорость выхода гормонов из тела и приход в орган-мишень (А3) моделировались с учетом этого фактора:

А3 = K6 x MG x EXP (-B x K7),

где MG - масса железы. Из формулы видно, что скорость прихода гормонов зависит от массы железы (степени ее гипертрофии) и от концентрации гормонов в теле (В).

Скорость синтеза гормонов (А2) в железе представим в виде следующей эмпирической модели:

A2 = K8 x (1 - EXP (-B x K9)) x EXP (-G x K10)

Формула предусматривает, что синтез гормонов увеличивается по мере снижения концентрации гормонов в железе (G) и снижается с ростом концентрации гормонов в теле (В).

Основой повышения тренированности эндокринной системы являются структурные приспособительные перестройки в железах. Известно, что тренировка приводит к росту массы надпочечников, гипофиза, щитовидной железы, половых желез (через 125 дней детренировки все возвращается к норме). Отмечено, что увеличение массы надпочечников сочетается с повышением содержания ДНК, т.е. интенсифицируется митоз - растет количество клеток. Изменение массы железы связано с двумя процессами - синтеза и деградации. Скорость синтеза можно представить:

SG = K11 x MG x EXP (-G x K12),

откуда видно, что синтез железы прямо пропорционально зависит от ее массы (MG) и обратно пропорционально от концентрации гормонов в железе (G).

Деградация железы может быть описана такой эмпирической моделью:

DG = MG x K13 x EXP (-B x K14) x (K15 + Iⁿ),

здесь скорость деградации увеличивается с ростом массы железы и механической мощности, уменьшается с повышением концентрации анаболических гормонов в крови (в теле) - В.

Таким образом, простейшая математическая модель эндокринной системы может быть представлена в виде трех дифференциальных уравнений:

dG / dt = A3 + A2 - A1

dB / dt = A1 - A2 - B0

dMG / dt = SG - DG

Исследования модели, т.е. многочисленные решения системы дифференциальных уравнений, проводились численно по методу Эйлера на ЭВМ.

Изучение стационарности модели показало, что изменение начальных условий выводит систему из равновесия и возвращает впоследствии к стационарным условиям. При выполнении расчетов фиксировалось изменение массы железы. Было отмечено, что уменьшение концентрации гормонов в теле приводит к уменьшению массы железы на 2% на третьи сутки и через 30 дней все параметры возвращаются к начальным условиям. Увеличение начальной концентрации гормонов в теле приводит к росту массы железы до 2-го, 3-го дня, а затем возвращению к начальным условиям. Уменьшение концентрации гормонов в железе на 50% приводит к уменьшению массы железы на 4% к 11-му дню и возвращение к начальным условиям к 72-му дню. Увеличение концентрации гормонов в железе на 50% приводит к росту массы железы на 2% к 18-му дню и возвращению к начальным условиям к 50-му дню. Изменение массы железы в диапазоне ±20% также приводило к восстановлению, приходу к начальным условиям к 80-100-му дню.

Модель иммунной системы

Человек имеет механизмы надзора - иммунную систему. Эта система защищает от болезнетворных (патогенных) микроорганизмов (бактерий и вирусов) и от раковых клеток, распознает и избирательно уничтожает вторгшиеся в организм человека чужеродные агенты. Различают клеточный и гуморальный вид ответа. Клеточный иммунный ответ особенно эффективен против грибов, паразитов, внутриклеточных вирусных инфекций, раковых клеток и чужеродных тканей. Гуморальный иммунный ответ проявляется преимущественно в период внеклеточной фазы бактериальных и вирусных инфекций.

Взаимодействие организма с чужеродными размножающимися антигенами академик Р.В.Петров (1987) представляет четырьмя процессами:

1. Размножение проникших чужеродных клеток. Изменение числа антигенов в организме зависит от темпа их размножения за данный отрезок времени минус то их число, которое нейтрализуется за это время существовавшими ранее или появившимися антителами.

2. Иммунная система организма реагирует на антигенное вторжение накоплением иммунокомпетентных клеток (антителообразующих). Запускающим реакции субстратом является комплекс антигена с рецептором распознающего Т-лимфоцита. Количество плазмоклеток зависит от числа активированных В-лимфоцитов и от темпа их пролиферации минус их убыль за счет старения.

3. Количество антител в данном отрезке времени зависит от скорости их производства минус то количество, которое связывается антигеном, и то количество, которое выводится за счет естественного их катаболизма.

4. Функционирование иммунной системы организма зависит от нормальной работы других систем и органов. Вирус, естественно, поражает какую-то систему (или орган), не обязательно непосредственно лимфоидную. Это может быть печень, легкие, железы внутренней секреции и др. В любом случае поражение может достигать такой глубины, которая отразится на обеспечении работы иммунной системы.

Простейшая модель иммунологической реакции организма на вирус является одновременно простейшей моделью инфекционного заболевания. Самый придирчивый критик не сможет найти, как пишет Р.Петров (1987), здесь неучтенного процесса, если иметь в виду базовые процессы.

Простейшая математическая модель иммунной системы была разработана академиком Г.И.Марчуком (1985). Она позволяет имитировать основные закономерности протекания защитной реакции организма, в модели не различаются клеточные и гуморальные компоненты иммунитета. Предполагается, что такие компоненты имеются.

Модель включает элементы: пул антигенов, пул антител, пул плазмоклеток, орган мишень. Переходим к построению уравнений модели.

Первое уравнение описывает изменение числа антигенов в организме:

dAG / dt = i1 x AG - i2 x AG x AT.

Первый член правой части уравнения описывает скорость накопления антигенов (i1 x AG), здесь i1 коэффициент размножения антигенов. Второй член i2 x AG x AT описывает скорость нейтрализации антигенов (AG) при взаимодействии с антителами (AT), коэффициент i2 характеризует вероятность нейтрализации антигена антителами при встрече с ними.

Второе уравнение описывает рост плазмоклеток:

dNP / dt = i3 x AG x AT - i4 x NP x MG + i5 x MG.

Первый член правой части описывает генерацию плазмоклеток, i3 - коэффициент вероятности встречи антиген-антитело и возбуждения каскадной реакции образования новых плазмоклеток.

Второй член - скорость старения плазмоклеток, i4 - коэффициент старения, NP x MG - количество плазмоклеток в органе мишени.

Третий член характеризует естественную скорость синтеза плазмоклеток, i5 - коэффициент обновления.

Третье уравнение описывает скорость образования антител:

dAT / dt = i6 x NP - i7 x AG x AT - i8 x AT

Первый член правой части описывает скорость генерации антител плазмоклетками, второй - уменьшение числа антител за счет связи с антигенами, третий - скорость уменьшения антител за счет старения.

Четвертое уравнение описывает реакцию органа мишени на

появление антигенов:

dMG / dt = i9 x MGⁿ - i10 x AG x MG.

Первый член правой части уравнения описывает скорость синтеза органа мишени, второй - интенсивность поражения органа антигенами и естественное старение.

Представленная здесь система дифференциальных уравнений лишь незначительно и непринципиально отличается от модели Г.И.Марчука. Решение системы дифференциальных уравнений выполнялось численно по методу Эйлера, на ЭВМ IBM AT (16 Мгерц).

Анализ модели. Исследование модели на стационарность показало, что ввод измененных начальных условий (AG, AT, MG, P) приводит к развертыванию иммунологических реакций, которые неизменно заканчиваются выходом на начальные условия.

Результаты моделирования. Имитационное моделирование реакции иммунной системы введением разного исходного уровня антигенов показало, что наша модель демонстрирует, как и модель Г.И.Марчука, хроническую, субклиническую, острую и летальную форму болезни.

Хроническая форма болезни имеет место в том случае, когда в организм постоянно поступает в небольших дозах инфекция. В этом случае устанавливается динамическое равновесие между синтезом патогенных микробов и их элиминацией благодаря адекватному производству антител. Субклиническая, острая или летальная формы заболевания могут быть вызваны двумя способами: однократным введением возрастающей дозы антигенов, уменьшением массы органа мишени. Последний случай будет использован далее в сводной модели.

Модель мышечной системы

Увеличение количества операторов в алгоритме приводит к удлинению цикла вычислений, поэтому для изучения и моделирования влияния эндокринной системы на модель мышцы представим в предельно простом варианте.

Известно, что физические упражнения вызывают в мышечной клетке изменение числа миофибрилл, массы митохондрий, размера саркоплазматической сети, массы хроматина и др. Прямое влияние на спортивные достижения оказывают число миофибрилл (определяет уровень силовой подготовленности) и масса митохондрий (определяет мощность аэробных процессов). Заметим, что с ростом силы коррелирует увеличение саркоплазматического ретикулума, масса хроматина, а с ростом массы митохондрий капилляризация мышечного волокна, поэтому в нашей модели рассматриваются процессы адаптации миофибрилл и митохондрий к воздействию физических упражнений и состояние эндокринной системы.

Ускоренный синтез миофибрилл возможен при сочетании нескольких обязательных условий:

- повышенной концентрации свободного креатина (Кр);

- повышенной концентрации ионов водорода (Н);

- адекватное содержание в крови и тканях аминокислот;

- анаболических гормонов.

Переходим к построению уравнений модели. Первое уравнение будет описывать изменение массы миофибрилл в мышце:

dMF / dt = SMF - DMF.

Первый член в правой части этого уравнения описывает скорость синтеза миофибрилл, а второй - интенсивность их деградации. Синтез моделируется эмпирическим уравнением:

SMF = f1 x G x MF x (f2 + Iⁿ),

где G - концентрация гормонов, MF - масса миофибрилл, I - интенсивность физического упражнения. В этом уравнении аналитически представлены широко известные закономерности: увеличение концентрации гормонов стимулирует синтез белка (вспомните проблему анаболических гормонов), синтез пропорционален массе мышц, с ростом интенсивности физического упражнения рекрутирование двигательных единиц сначала идет пропорционально интенсивности физического упражнения, а после преодоления мощности порога анаэробного обмена рекрутирование выполняется более интенсивно, это вызывает накопление в МВ свободного Кр, а в гликолитических МВ накопление ионов Н. Предполагается, что накопление ионов Н приводит к либерализации мембран, увеличению пор в мембране ядрышка, облегчению доступа к наследственной информации. Внутри скобок: f2 - коэффициент, характеризующий естественную скорость синтеза миофибрилл, второе слагаемое характеризует прирост скорости синтеза миофибрилл в результате выполнения физического упражнения.

Деградация моделируется следующим эмпирическим уравнением:

DMF = MF x (f3 + f4 x I).

После раскрытия скобок первое слагаемое в этом уравнении будет характеризовать естественное старение миофибрилл, которое пропорционально их числу. Второе слагаемое описывает влияние интенсивности физического упражнения на деградацию миофибрилл. Известно, что повышение концентрации ионов Н внутри клетки вызывает не только стимуляцию синтеза, но и приводит к деструктивным изменениям в миофибриллах, митохондриях и других клеточных органеллах, разрушенные структуры затем элиминируются с помощью лизосомального аппарата клетки.

Второе уравнение описывает интенсивность изменения массы митохондрий в мышце:

dMX / dt = SMX - DMX.

Первое слагаемое правой части уравнения представляет процессы синтеза митохондрий, второе - деградации.

Для моделирования процессов синтеза митохондрий использовалось эмпирическое уравнение:

SMX= f5 x MX x (1 - exp(-G x f6))x(1 - exp(-I x f7))x(f8 - MX/MF) + f9 x MX

В этом уравнении синтез митохондрий связан с их массой (МХ); концентрацией гормонов (G), причем до определенного предела; интенсивностью физического упражнения, тоже до предела, до мощности АнП; массой миофибрилл, которая ограничивает рост массы митохондрий. Второе слагаемое моделирует естественный синтез митохондрий в покое.

Для моделирования процессов деградации митохондрий использовалось эмпирическое уравнение:

DMX = MX x (f10 + f11 x Iⁿ).

После раскрытия скобок первое слагаемое будет описывать естественное старение митохондрий, второе - интенсивность повреждения митохондрий в результате накопления ионов Н внутри клеток при выполнении упражнений выше АНП.