X. натрия парааминосалицилат
ПАСК-натрий (а такжепарааминосалициловая кислота, Acidum para-aminosalicylicum, 4-амино-2-окси-бензоат натрия или натриевая соль парааминосалициловой кислоты) - хорошо растворимый в воде и плохо растворимый в спирте белый или розовато-желтоватый порошок с эмпирической формулой С7Н7NО3. Препарат был синтезирован в 1943 г., но применяют его с 1946 г.
Микробиология. Кислота и её соли - облигатные туберкулостатики. МИК для М. tuberculosis находится в пределах 0,5-8 мкг/мл. На М. avium ПАСК не действует,
Фармакодинамика. Препарат слабо влияет на внутриклеточно расположенные микобактерии туберкулёза. Бактериостатический индекс препарата достигает 40, а бактериостатическая активность составляет 1-5 мкг/мл. Механизм действия ПАСК связывают с угнетением синтеза фолиевой кислоты и/или подавлением образования микобактина - компонента микобактериальной стенки, что приводит к уменьшению захвата железа М. tuberculosis. ПАСК тормозит развитие устойчивости к изониазиду и стрептомицину.
Фармакокинетика. При приёме внутрь в терапевтических дозах ПАСК хорошо всасывается, в крови создаётся концентрация от 40 до 200 мкг/мл. Около 80% препарата уже через 10 ч выводится с мочой. В СМЖ препарат проникает только при воспалении мозговых оболочек. Однако в кислой среде желудка около 10% ПАСК декарбоксилируется с образованием р-аминофенола, известного своей гепатотоксичностью. 80% ПАСК выводится с мочой посредством клубочковой фильтрации, причём более 50% - в ацетилированной форме.
Область применения - лечение туберкулёза. В настоящее время препарат применяют редко, когда выявлена непереносимость или устойчивость в отношении других препаратов. Монотерапия ПАСК не допускается.
Побочные эффекты. ПАСК раздражает ЖКТ, вызывает потерю аппетита, тошноту, диспепсию, боли в животе, аллергические реакции (сыпь, синдром Лёффлера, эксфолиативный дерматит и др.). Во время лечения ПАСК отмечены развитие агранулоцитоза, снижение концентрации калия плазмы и рН, увеличение протромбинового времени и активности трансаминаз печени. Целесообразно систематически проводить лабораторный контроль функции почек и печени (лекарственный гепатит отмечен в 0,5% случаев). При появлении признаков гепатита ПАСК заменяют этамбутолом. В больших дозах ПАСК обладает антитиреоидным действием, при длительном применении возможно развитие выраженного гипотиреоидизма. Кристаллурия может быть скорригирована диетой (поддержание нейтральной или щелочной реакции мочи). Канцерогенного действия препарата в экспериментах на различных животных обнаружено не было.
Передозировка и отравления. Показаны срочное промывание желудка и симптоматическая терапия.
Противопоказания: выраженная патология почек и печени, амилоидоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, микседема, сердечная декомпенсация и индивидуальная непереносимость препарата.
Внутривенное введение ПАСК-Na противопоказано при гепатитах, нефрозонефритах, гипотиреоидизме, сердечно-сосудистой недостаточности II-III степени, выраженном атеросклерозе, тромбофлебитах, нарушениях свёртываемости крови.
Формы выпуска. ПАСК выпускают в порошках, гранулах, таблетках (0,5 г). Существует также 3% водный раствор ПАСК-Na для внутривенных инъекций. Кальциевая соль ПАСК -бепаск практически не растворим в воде, отщепление ПАСК в кишечнике происходит медленнее. Больные переносят бепаск лучше, чем ПАСК, однако в настоящее время его также применяют редко. В США используют препаратпа-сер - гранулированную пролонгированную форму ПАСК.
Дозы
• ПАСК назначают из расчёта 2 г на 10 кг массы тела на 3 приёма.
Иногда препарат выпускают в гранулах (1 чайная ложка вмещает 6 г гранул, что соответствует 2 г ПАСК).
Во времена широкого использования ПАСК обязательным условием был его приём с молоком, щелочной минеральной водой и даже 0,5-2% р-ром чайной соды. Пасер (США) принимают с кислыми соками (апельсиновым, яблочным, томатным).
• При первом внутривенном применении 3% водный раствор ПАСК-Na вводят капельно, не более 250 мл. В дальнейшем объём доводят до 500 мл и назначают 5-6 инфузий в неделю.
• При туберкулёзной эмпиеме в свежих случаях в плевральную полость вводят 5-10%, а в хронических - 10-20% водный раствор ПАСК в количестве 20-40 мл после предварительной эвакуации экссудата. Растворы ПАСК нельзя греть, поскольку препарат может разрушиться.
Дети. Возрастных ограничений нет. Дозу рассчитывают так же, как для взрослых, но не более 10 г/сут.
Беременность. Раньше препарат применяли в сочетании с другими туберкулостатиками. В то же время в экспериментах на крысах была доказана способность ПАСК нарушать развитие костей черепа. Препарат умеренно проникает в молоко кормящей женщины. При концентрации в крови 70 мкг/мл его содержание в молоке только 1 мкг/мл. Взаимодействие с другими препаратами
ПАСК нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина; эти препараты назначают с интервалом в 8 ч. Причина нарушения всасывания - ингредиенты лекарственной формы ПАСК (антациды), а не сам препарат. Так гранулы пасер не меняют
всасывания указанных выше антибиотиков.
ПАСК может ослаблять антибактериальные эффекты стрептомицина, канамицина, мономицина.
У быстрых ацетиляторов ПАСК замедляет процесс ацетилирования ГИНК на 20%. В то же время у больных, получавших эти два препарата, было отмечено увеличение частоты хромосомных аберраций.
Инсулин усиливает туберкулостатическое влияние ПАСК, а эстрогены, барбитураты и сульфаниламиды, уменьшающие содержание сахара в крови, его ослабляют.
ПАСК уменьшает коагулирующий эффект препаратов кальция.
Сочетание ПАСК и витамина В12 приводит к нарушению усвоения последнего почти на 55%, вследствие чего возможно развитие анемии.
У некоторых пациентов после приёма ПАСК отмечали уменьшение концентрации дигоксина в крови на 40%,
Коммерческие синонимы: аминацил, аминопар, памисил, пара-пас, парасал, ПАСК {ХЕ "ПАСК"} ("Татхимфармпрепараты"), тебаминал, вофапас. Acipas, Aminox "Hoechst", Bactilan, Depas, Enteropas, Ital PAS, Na-PAS, Natrium pasalicylicum, Oripas, РАС, Pasalate, Sodiopas, Sif-Pas, Tubopas, Vaco-Pas, Wofapas, Paser (Jacobus Pharmaceutical) - гранулы пролонгированного действия.
XI. ТИОАЦЕТАЗОН
Тиоацетазон (Thioacetazonum) - тиосемикарбазон пара-ацетаминобензальдегида - был открыт в Германии под названием "контебен" в 1946 г.
• В Институте туберкулёза АМН СССР был изучен, а затем и внедрён отечественный аналог -тибон. Светло-жёлтый мелкокристаллический порошок, горький на вкус, не растворяется в воде, плохо растворяется в спирте; тиоацетазон не разрушается в условиях тропического климата. Суммарная эмпирическая формула - C10H12N4OS.
• Солютизон (Soluthizonum, тибон растворимый) - жёлто-зелёный кристаллический порошок, используемый для приготовления аэрозолей и 1-2% р-ров для интратрахеального введения. Растворы готовят непосредственно перед употреблением, стерилизацию нагреванием не производят вследствие разложения препарата при высокой температуре. Вводят солютизон гортанным шприцем в количестве 2-5 мл на введение. При появлении раздражения дыхательных путей, кашля препарат отменяют на несколько дней или используют только 1 % р-р. Микробиология. Синтетический туберкулостатик, эффективный и при лепре. In vitro тиоацетазон в отношении микобактерии туберкулёза имеет МИК, равную 0,5-1,0 мкг/мл. Известно, что к тиоацетизону устойчива М. africanum, встречающаяся в Западной Африке.
Фармакодинамика. Тиоацетазон может образовывать комплексные соли с медью, на чём и основана гипотеза о механизме антибактериального действия препарата. Малые дозы препарата усиливают фагоцитарную способность как нейтрофилов, так и моноцитов.
Фармакокинетика. Тиоацетазон удовлетворительно абсорбируется из ЖКТ и пригоден для приёма per os. Примерно 1/3 принятой дозы элиминируется с мочой в неизменном виде, а остальное количество метаболизируется. Период полувыведения препарата составляет 13 ч.
Область применения ограничена. Тиоацетазон назначают при устойчивости к другим препаратам. Также он входит в схемы лечения для стран с низким уровнем финансирования здравоохранения, поскольку его считают самым дешёвым из всех туберкулостатиков. Монотерапия тиоацетазоном недопустима, при туберкулёзном менингите его не применяют. Эксперты ВОЗ не рекомендуют назначать этот препарат при подозрении на ВИЧ-инфицирование. Главным образом тиоацетазон показан при туберкулёзе слизистых и серозных оболочек, лимфаденитах, скрофулодерме, специфических свищах.
Побочные эффекты. При лечении тиоацетазоном необходим контроль функции печени, почек и состояния периферической крови. Он токсичен, может вызывать гепатиты, альбуминурию, тромбоцитопению, агранулоцитоз, гемолитическую анемию, дерматиты (вплоть до эксфолиативного дерматита, или синдрома Стивенса-Джонсона). В странах Азии при использовании этого туберкулостатика чаще отмечают расстройства со стороны ЖКТ, тогда как население стран Восточной Африки переносит его хорошо. Отмечены также затуманенное виденье предметов, конъюнктивит и головокружение. На частоту возникновения побочных эффектов тиоацетазона существенное влияние оказывают такие факторы окружающей среды как питание, физическая активность и воздействие солнечных лучей, а также генетические факторы. Следует отметить, что применение витаминов группы В и антигистаминных препаратов не защищает от побочного действия тиоацетазона.
Ингаляции солютизона иногда вызывают раздражение дыхательных путей, кашель. При этом делают перерыв в ингаляциях на несколько дней. Если при возобновлении ингаляции картина повторяется или появляются другие симптомы непереносимости, солютизон отменяют.
Передозировка и отравления. Необходимо срочно промыть желудок, затем назначить дезинтоксикационную и симптоматическую терапию.
Противопоказания: заболевания печени, почек, органов кроветворения, сахарный диабет. В США этот препарат не применяют.
Формы выпуска. Таблетки тиоацетазона светло-жёлтого цвета по 0,025 и 0,05 г в упаковке по 100 таблеток. Солютизон (тибон растворимый) выпускают в порошках по 1,0 г и в виде 2% р-ра в ампулах по 2 мл (10 штук в упаковке).
Дозы
• Тиоацетазон назначают по 0,05 г 3 раза/день внутрь после еды, его обязательно запивают стаканом воды (суточная доза 2-2,5 мг/кг, для детей - 0,5-1 мг/кг, но не более 0,05 г). Для лечения эмпием применяют 1% взвесь.
• Солютизон ингалируют взрослым в виде 0,1-0,2% р-ра (детям только 0,1%) в течение 7-12 мин 1-2 раза ежедневно в течение 1-2 мес. Тот же раствор вводят интратрахеально и внутрибронхиально по 2-5 мл на введение. Растворы готовят непосредственно перед употреблением, подогревая их до 30 °С.
Дети. Тиоацетазон назначают по 0,0005-0,001 г/кг/сут (но не более 0,05 г).