Основные теории канцерогенеза
Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.
Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.
В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:
- онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
- немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
- генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
- мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.
Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.
Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.
В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.
Респераторный алколоз
Патофизиология.Резкое снижение уровня двуокиси углерода ведет к высвобождению из тканевых буферных систем ионов водорода, что сводит к минимуму алкалемию за счет уменьшения концентрации гидрокарбоната в плазме. Острый алкалоз вызывает усиление процесса гликолиза, а усилившаяся продукция молочной и пировиноградной кислот способствует уменьшению концентрации гидрокарбоната в сыворотке и одновременному увеличению в плазме концентрации соответствующих анионов на 1—2 ммоля. При хронической гипокапнии концентрация гидрокарбоната продолжает уменьшаться потому, что снижение рсо 2угнетает канальцевую реабсорбцию и регенерацию этого аниона. Как и при респираторном ацидозе, компенсаторные реакции выглядят более полными при хроническом, а не при остром алкалозе (см. рис. 42-1). Уменьшение концентрации гидрокарбоната в плазме при острой гипокапнии составляет всего лишь около 2 ммоль/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения Р со2 а при хронической гипокапнии — 4—5 ммоль/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения Р со2. Уменьшение количества гидрокарбоната в плазме за счет компенсаторной активности почек на рис. 42-1 показано в виде разницы между линиями, соответствующими острому и хроническому респираторному алкалозу.
Патогенез.Респираторный алкалоз обусловлен острой или хронической гипервентиляцией, в результате которой снижается Рсо 2 . Причины респираторного алкалоза представлены в табл. 42-3.
Клинические проявления и диагностика.Гипервентиляция в зависимости от тяжести и скорости развития алкалоза может быть клинически явной и скрытой. Клиническая картина острого респираторного алкалоза довольно характерна; больные жалуются на парестезии, онемение и покалывание в коже, они часто находятся в состоянии бреда. При достаточно тяжелой форме алкалоза появляются признаки мышечной тетании. Алкалоз непосредственным образом усиливает нервно-мышечную возбудимость. Основной причиной мышечной тетании, по-видимому, скорее всего служит данный эффект, а не умеренное снижение количества ионов кальция в плазме. Тяжелая форма респираторного алкалоза может сопровождаться спутанностью или утратой сознания. Это происходит, вероятно, из-за гипокапнического спазма мозговых сосудов.
Таблица 42-3.Причины респираторного алкалоза
I. Гипоксия
Острая (например, вследствие пневмонии, астмы, отека легких) Хроническая (например, вследствие фиброза легких, правожелудочковой недостаточности, подъема на большую высоту)
II. Стимуляция дыхательного центра
Страх
Лихорадка
Интоксикация салицилатамн
Заболевания головного мозга (опухоль, энцефалит и др.)
III. Физическая нагрузка
IV. Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами
V. Цирроз печени
VI. Беременность
VII. Чрезмерная искусственная (механическая) вентиляция легких
Предполагаемый по данным клинического обследования диагноз должен быть подтвержден данными биохимического анализа гидрокарбонатной системы плазмы. Они свидетельствуют о гипокапнии и алкалемии, причем последняя может быть разной степени. Количество гидрокарбоната в плазме уменьшено, но редко бывает менее 15 нмоль/л.
Лечение.Коррекция основного заболевания — единственно правильный метод лечения при респираторном алкалозе. При синдроме острой гипервентиляции назначают седативные и успокаивающие средства. Если симптомы достаточно выражены, применяют метод возвратного дыхания через мешок. Обычно в результате всех этих мероприятий приступ гипервентиляции купируется
Метаболический ацидоз
Материал из интернета
Метаболический ацидоз представляет собой состояние, при котором слишком много кислых продуктов содержится в жидкостях организма.
Причины.
Метаболический ацидоз возникает в случаях, когда организм вырабатывает слишком много кислых продуктов обмена, или когда почки не в полной мере выводят их из организма. Существует несколько типов метаболического ацидоза:
1. Диабетический ацидоз (также называемый диабетическим кетоацидозом) - развивается, когда в результате нарушения обмена при неконтролируемом течении диабета в организме в избытке образуются кетоновые тела, представляющие собой слабые органические кислоты.
2. Гиперхлоремический ацидоз, возникающий в результате чрезмерных потерь бикарбоната натрия, как может произойти, например, при тяжёлой диарее.
3. Лактоацидоз - накопление в организме молочной кислоты. Это может произойти в результате:
- Злоупотребления алкоголем;
- Злокачественных опухолей;
- Интенсивных физических упражнений в течение длительного времени;
- Печёночной недостаточности;
- Низкого уровня сахара в крови (гипогликемия);
- Приёма медикаментов, например, салицилатов;
- Длительного кислородного голодания при шоке, сердечной недостаточности или по причине тяжёлой анемии;
- Судорожного припадка.
Другие причины метаболического ацидоза:
- Заболевания почек (тубулярный почечный ацидоз дистальной и проксимальной части канальцев).
- Отравление аспирином, этиленгликолем (содержится в антифризах) или метанолом.
- Сильное обезвоживание.
- Симптомы.
Как правило, симптомы обусловлены основным заболеванием или состоянием, которое привело к ацидозу. Метаболический ацидоз обычно проявляется учащённым дыханием, оглушённым, сопорозным или заторможенным состоянием. Тяжёлый метаболический ацидоз может закончиться шоком и привести к смерти. В некоторых ситуациях метаболический ацидоз может быть сравнительно лёгким, хроническим состоянием.
Исследования и тесты.
Анализ артериальной крови на газовый состав.
Анализ сывороточных электролитов.
Анализ на рН мочи.
Анализы артериальной крови на газовый состав и сывороточные электролиты (основные показатели обмена) способны подтвердить наличие ацидоза и определить, возник ли он в результате дыхательной недостаточности или это чистый метаболический ацидоз.
Для определения собственно причины ацидоза могут потребоваться и другие исследования.
Лечение.
Лечение в основном направлено на основное заболевание. При определённых обстоятельствах для улучшения кислотно-основного состояния крови может быть назначен бикарбонат натрия в виде инфузионных растворов или в виде питьевой соды внутрь.
Перспективы (прогноз).
Чего можно ожидать, будет зависеть от течения основного заболевания, приведшего к ацидозу.
Возможные осложнения.
При очень тяжёлом течении метаболический ацидоз может привести к шоку и смерти.
Когда обращаться к врачу.
Обращения за медицинской помощью требует любое заболевание, которое может привести к метаболическому ацидозу.
Профилактика.
Лечение и тщательный контроль протекания сахарного диабета 1 типа позволяет предотвратить развитие диабетического кетоацидоза - одного из видов метаболических ацидозов.
Дыхательный ацидоз
Дыхательный ацидоз – состояние, при котором кровь имеет кислую реакцию, вызванную повышением в ней концентрации углекислого газа вследствие недостаточной функции легких или расстройств дыхания.
Количество углекислого газа в крови определяется частотой и глубиной дыхания. В норме, если растет содержание углекислого газа, pH крови снижается и реакция крови становится кислой. Высокое содержание углекислого газа в крови стимулирует отделы мозга, регулирующие дыхание, которые в свою очередь стимулируют более быстрое и глубокое дыхание.
Дыхательный ацидоз - первичное повышение парциального давления диоксида углерода в артериальной крови; при сохранении функции почек рН снижен, а уровень бикарбонат-ионов увеличивается.
Этиология и патогенез
Уровень раСО2 зависит от объема альвеолярной вентиляции, тогда как образование диоксида углерода определяется той долей энергии (процентом калорий, используемых для энергообмена), которая берется из углеводов. Любое повышение раСО2 (из-за увеличения количества диоксида углерода) быстро нивелируется усиленной вентиляцией легких. Поэтому дыхательный ацидоз - это результат недостаточной альвеолярной вентиляции, приводящей к задержке диоксида углерода в легких. Он возникает:
- при угнетении дыхательного центра под влиянием фармакологических средств, наркоза, неврологических заболеваний или изменения чувствительности к диоксиду углерода (например, в случае сердечно-легочного синдрома при ожирении);
- при аномалиях, связанных с грудной клеткой (например, при полиомиелите, myastenia gravis, синдроме Гийена-Барре, сдавлении грудной клетки);
- при резком уменьшении площади поверхности альвеол, участвующих в газообмене, что бывает при состояниях, характеризующихся дисбалансом вентиляции и перфузии, например при хронических обструктивных заболеваниях легких (эмфиземе, хроническом бронхите), тяжелой пневмонии, отеке легких, астме или пневмотораксе;
- при обструкции гортани или трахеи.
Неврологические изменения с задержкой диоксида углерода могут быть связаны с развитием ацидоза спинномозговой жидкости или внутриклеточного ацидоза в головном мозге. Дыхательному ацидозу часто сопутствуют гипоксемия и метаболический алкалоз, которые могут вносить свой вклад в развитие неврологических нарушений.
Метаболический алкалоз
Метаболический алкалоз характеризуется повышением рН крови и увеличением концентрации бикарбоната.
Этиология
Увеличение уровня бикарбоната плазмы крови происходит в результате повышенного его образования в желудке или в почках со снижением почечной экскреции или в результате экзогенного применения бикарбоната или других щелочей
• Рвота
• Применение диуретиков и минералокортикоидов
• Применение щелочей в виде бикарбоната натрия (например, при кардиореанимации) или в виде органических ионов (например, лактата, цитрата и ацетата, метаболизирующих в бикарбонат в печени)
• Быстрая коррекция гиперкапнии. Вслед за длительным респираторным ацидозом компенсаторно повышается образование бикарбоната почками. Если затем (за счёт ИВЛ) рС02 артериальной крови резко снижается, развивается преходящая гипербикарбонатемия и повышается рН крови (состояние, обозначаемое как постгиперкапнический метаболический алкалоз).
Диагноз
• Электролиты сыворотки крови. Повышение содержания бикарбоната и снижение уровня хлорида. Возможна гипокалиемия
• Газовый состав артериальной крови. Повышение уровня бикарбоната и изменчивые величины рС02
• Мочевые индексы. Если нет сокращения объёма внеклеточной жидкости (например, вследствие избытка минералокортикоидов) или происходит ингибирование почечной реабсорбции хлорида натрия (например, вследствие приёма мочегонных), то концентрация хлорида в моче повышается. Если же дополнительно сокращается объём внеклеточной жидкости (например, в результате рвоты), то хлорид в моче обычно не определяется.
Лечение
• Коррекция основного заболевания
• Уменьшение выведения почками бикарбоната путём увеличения объёма внеклеточной жидкости с помощью р-ров, содержащих NaCl (внутрь или в/в)
• При метаболическом алкалозе с гипокалиемией (например, при чрезмерной минералокортикоидной активности) – препараты калия (например, хлорид калия)
• При гиперкапническом метаболическом алкалозе – натрия или калия хлорид (при гиповолемии) или хлорид аммония
• Осторожное назначение ацетазоламида (диакарба) или других ингибиторов проксимальной канальцевой реабсорбции бикарбоната.